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容量調節型陰イオンチャネル（VRAC）は、塩化物イオンやタウリン、グルタミン酸などの様々な有機浸透物質を細胞膜を介して輸送することで細胞サイズの調節に不可欠であるが、[ 1 ]これらのチャネルが関与している機能はそれだけではない。VRACは水透過性も持つ可能性があることを示唆する研究もある。[ 2 ]
細胞体積の調節は、細胞環境の変化によって引き起こされる膨張や収縮を防ぐためだけでなく、細胞のライフサイクルのすべての段階において必要である。細胞体積の変化は、膨張であれ収縮であれ、一般的に細胞膜のエキソサイトーシス挿入やエンドサイトーシス回収などの大きな変化を伴わずに起こる。[ 1 ]代わりに、体積調節は主にカリウム、ナトリウム、塩化物、および有機浸透圧物質の膜を介した輸送によって起こる。[ 1 ]細胞が環境に応じて体積を調節できない場合の影響は大きく、膨張は溶解につながり、収縮は最終的に脱水からアポトーシスにつながる。[ 3 ] VRACが細胞体積の調節において果たす具体的な役割は、細胞の調節的体積減少（RVD）である。[ 1 ]
VRACの研究により、哺乳類細胞で広く発現しており、普遍的に発現している可能性さえあるという結論に至った者もいる。[ 4 ] VRACは、基本的な体積調節以外の基本的な細胞プロセス、例えば細胞増殖、移動、アポトーシスにも関与していることが示されている。[ 5 ] [ 6 ]
科学界ではVRACについては長い間知られていましたが、[ 7 ]チャネルの分子構成が何であるかが発見されたのはごく最近のことです。VRACはLRRC8タンパク質ヘテロマーで構成されており、5つのバリエーションがあります。[ 8 ]しかし、適切に機能するVRACに必要なLRRC8A、LRRC8B、LRRC8C、LRRC8D、およびLRRC8Eの具体的な構成は不明です。LRRC8A単独で六量体VRACを形成することができ、マウスとヒトのバージョンでクライオEM構造が決定されています。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
研究によると、サブユニットの構成の変化は、VRACが特定の代謝物を輸送する能力の変化につながることも示されています。[ 12 ]例えば、VRACの構成に関与するサブユニットLRRC8Dは、タウリンと特定の抗がん剤の輸送と強く関連しています。 [ 12 ]このような実験により、LRRC8タンパク質がVRACの孔も形成する可能性が高いことがわかっています。
VRACのメカニズムに関しては、最近の研究では、細胞内イオン強度の低下時に活性化されることが示唆されており、これはVRACが細胞容積調節のセンサーおよび影響因子としても機能する可能性があることを示唆している。[ 13 ]しかし、研究者らはVRAC活性化において支配的な役割を果たす細胞内シグナル伝達メカニズムを見つけることができていない。[ 3 ]
VRACは、塩化物だけでなく、タウリン、グルタミン酸、アスパラギン酸の輸送にも不可欠です。[ 3 ] [ 1 ]これらの有機浸透圧物質は、細胞容積の調節だけでなく、細胞外シグナル伝達にも非常に重要な役割を担っています。細胞外シグナル伝達におけるVRACの役割を理解するために、 VRACからのグルタミン酸とタウリンの放出が周囲のニューロンに及ぼす影響について議論する必要があります。
グルタミン酸の場合、興奮性神経伝達物質が放出されて周囲のニューロンのチャネルが活性化されると、過度の脱分極とカルシウムイオンの増加、そして最終的には細胞のアポトーシスが起こります。[ 3 ]これは一般に興奮毒性と呼ばれ、通常はニューロンの腫脹を引き起こします。[ 6 ]この腫脹とイオンの流入に対する反応としてVRACが有機浸透圧物質を放出することは、細胞からの無機化合物の放出が細胞容積の約20～30%の減少としか関連していないため、ニューロンの破裂を防ぐのに役立つ可能性が高いです。 [ 15 ]しかし、ニューロンの溶解を防ぐことに加えて、タウリンとグルタミン酸の放出は、隣接するニューロンへの興奮毒性効果を伝播し続けることになります。VRACの役割と興奮毒性への反応について研究するのに最も関連のある細胞はアストロサイトです。これは、脳内の神経伝達の支持者としての役割、VRAC を含むことが証明されていること、興奮毒性に関する病態に応じて腫脹状態にあることが発見されていることによるものです。[ 3 ]すでに述べたように、ニューロンへの刺激の増加は興奮毒性をもたらし、グルタミン酸は過剰になるとこの神経応答を引き起こす可能性のある神経伝達物質の 1 つです。この細胞応答に起因する病態には、脳卒中や低血糖症などがあります。[ 16 ]例えば、いくつかの研究では、アストロサイトの細胞 VRAC 活性化がATPなどの物質の脳卒中関連の増加と関連している可能性があることがわかっています。[ 17 ]実験では、VRAC 阻害剤が脳内の興奮性神経伝達物質の脳卒中関連放出を減少させることができたことがわかりました。 [ 6 ]これは、VRACがアストロサイト内の細胞ATPやその他の分子の増加によって活性化され、これらの細胞からのグルタミン酸の放出がニューロンを引き起こすことを意味する。周囲の細胞が脱分極し、カルシウムイオン濃度が上昇し、アポトーシスを起こす。[ 6 ]
VRACに関連するもう1つの有機浸透圧調節物質であるタウリンも、多くの細胞外シグナル伝達機能を持っています。具体的には、VRACによるグリアからのタウリンの放出は、浸透圧感知視索上核（SON）における全身の体積調節に関連していると考えられています。[ 18 ]当初、研究者たちはSONに存在するニューロンはRVDを起こすことができないと考えていましたが、後に一定時間後に塩化物イオン電流が発生することが分かりました。[ 18 ]この発見に関連してアストロサイトが再び研究され、細胞がVRAC様チャネルを介してタウリンを放出することで高張環境に容易に反応することが分かりました。 [ 18 ]今度は、タウリンが隣接するSONニューロン上のグリシン受容体塩化物チャネルを活性化し、過分極を引き起こします。[ 18 ] SONニューロンは高張環境下で収縮および脱分極するため、[ 18 ]アストロサイト間のこの相互作用はSONによるバソプレシンの分泌の阻害因子として作用する。
興奮毒性状態と浸透圧感知視索上核（SON）の調節の両方におけるVRACの役割に関するこれらの研究に基づくと、このチャネルが日常の神経活動に及ぼす実際の影響には大きな意味があります。VRACは神経調節において多くの重要な役割を果たしている可能性が高いですが、研究者にとってその影響の範囲を絞り込むことは困難です。神経細胞に関して留意すべきもう1つの重要な点は、カリウム、塩化物共輸送体（KCC）もRVDプロセスの一部であり、細胞が膨張すると活性化されるタンパク質であるということです。[ 3 ] [ 1 ]これは、VRACが細胞容積調節を助ける唯一の分子ではないため留意すべきであり、最近の研究では、これら2つのチャネルが協調して機能する可能性が高いことが示されています。[ 3 ]
ニューロンにおけるVRACの多くの役割についての議論で示された関連性に加えて、細胞収縮が細胞死に先行することが多い（AVD - アポトーシス容積減少として知られる）ことが研究で示されており[ 19 ]、VRACがこのプロセスに関与していることが研究で示されている[ 5 ] 。細胞収縮の阻害は、VRACの阻害剤またはLRRC8タンパク質の一般的な破壊と関連している可能性が高い[5][19]。この阻害または破壊は最終的に薬剤誘発性アポトーシスの抑制につながる。したがって、VRACは特定の種類の癌における薬剤耐性に関与している可能性がある。
2024年12月の研究論文では、LRRC8C遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性疾患（「症候群」）が記述されており、この変異はVRACの恒常的な活性化を引き起こします。[ 20 ]影響を受けた2人の無関係な子供の臨床症状は多岐にわたり、VRACが異なる細胞型で多くの異なる役割を担っている可能性を示唆しています。この遺伝性疾患（「TIMES症候群」、OMIM https://omim.org/entry/621056を参照）の研究により、VRACの生理機能の理解が深まり、薬理学的調節につながることが期待されます。