超分子触媒

超分子触媒とは、超分子化学、特に分子認識とゲスト結合を触媒に応用することを指します。 ^{[1] [2]}この分野はもともと、古典的な有機化学反応とは異なり、水素結合、カチオン-パイ相互作用、疎水力などの非共有結合相互作用を利用して反応速度を劇的に加速し、高度に選択的な反応を起こす酵素システムに触発されました。酵素は構造が複雑で改変が難しいため、超分子触媒は酵素の触媒効率に関与する因子を研究するためのより単純なモデルを提供します。^{[1] : 1}この分野を推進するもう1つの目標は、自然界に酵素に相当するものが存在するかどうかにかかわらず、効率的で実用的な触媒の開発です。

関連する研究分野として、エナンチオマー出発物質を区別するために分子認識を必要とする不斉触媒があります。これは超分子触媒の領域として分類できますが、超分子触媒は必ずしも不斉反応を伴うわけではありません。

超分子化学という用語は、1987年のノーベル賞受賞講演でジャン＝マリー・レーンによって「2つ以上の化学種の会合によって形成される実体の構造と機能を含む分子間結合の化学」と定義されていますが^[5]、超分子触媒の概念は、それよりずっと前の1946年にライナス・ポーリングによって始められていました。ポーリングは、速度加速は酵素による遷移状態の非共有結合安定化の結果であるという酵素触媒の理論を確立しました。^[6]しかし、人工酵素が開発されたのはそれから数十年後のことでした。最初の単純な酵素模倣物は、クラウンエーテルとクリプタンドに基づいていました。^[7]クラウンエーテルの発見から10年も経たない1976年に、クラムらはアシル基転移反応を触媒する官能化ビナフチルクラウンエーテルを開発しました。^[3]触媒は、クラウンエーテルモチーフの陽イオンを捕捉する能力を利用して基質のアンモニウムイオン部分に結合し、その後近くのチオールモチーフを利用してエステルを切断します。

1970年代初頭から、シクロデキストリンはカプセル化特性について広く研究され、超分子触媒の結合部位として使用されてきました。^[2]シクロデキストリンは、剛性のリング構造、親水性表面、および内部の疎水性空洞を備えているため、水溶液中の有機分子を結合することができます。1978年、m-tert-ブチルフェニル酢酸の加水分解が2-ベンズイミダゾール酢酸とα-シクロデキストリンの存在下で促進されるという背景知識に基づいて、^[8] Brewslowらは、2つのイミダゾール基を持つβ-シクロデキストリンに基づく触媒を開発しました。このシクロデキストリン触媒系は、中性イミダゾールとイミダゾリウムカチオンを使用して環状リン酸基質を選択的に切断することで、リボヌクレアーゼAを模倣しています。反応速度は120倍速く触媒され、生成物の1：1混合物を与える単純な塩基NaOHによる加水分解とは異なり、この触媒は1つの化合物に対して99：1の選択性をもたらします。^[4]

1993年に最初の自己組織化カプセルが発見され^[9]、1997年にはいわゆる「テニスボール」構造がディールス・アルダー反応の触媒として使用されました^[10] 。自己組織化分子は、クラウンエーテルやシクロデキストリンに比べて、かなり大きな分子、さらには2つの分子を同時に捕捉できるという利点があります。その後数十年にわたり、藤田誠、ケン・レイモンド、ジョナサン・ニッチケなどの多くの研究グループが、分子の自己組織化原理 からケージのような触媒を開発しました。

2002年にサンダースと同僚は、動的コンビナトリアルライブラリ技術を用いて受容体を構築したことを発表し^[11]、2003年にはこの技術を用いてディールス・アルダー反応の触媒を開発した^{[12] 。}

超分子触媒の一般的なモードのいくつかを以下に説明します。

超分子ホストは、ゲスト分子の不安定基が別の反応性種の反応基の近くに位置するようにゲスト分子に結合することができる。2 つの基が近いと、反応が起こる可能性が高まり、反応速度が増加する。この概念は、結合モチーフが明確に定義された位置に事前配置され、ホストが錯体形成のために大きな構造変化を必要としない場合、錯体形成が改善されるという事前配置の原理に似ている。 ^[14]この場合、触媒は、反応が起こるために大きな構造変化を必要としないように事前配置されている。このメカニズムを採用した触媒の注目すべき例は、Jean-Marie Lehn のクラウンエーテルである。^[13]さらに、官能基化シクロデキストリンに基づく触媒は、この触媒モードを採用することが多い。^{[15] : 88}

二分子反応は基質の濃度に大きく依存する。そのため、超分子容器がその小さな空洞内に両方の反応物を封じ込めると、反応物の有効局所濃度が増加し、エントロピー効果の結果として反応速度が加速される。^{[15] ：89}つまり、分子内反応は対応する分子間反応よりも速い。

有効濃度の大幅な上昇が観察されているものの、この触媒モードを使用する分子は、酵素と比較して速度加速がわずかです。提案されている説明としては、容器内の基質は酵素ほどしっかりと結合していないというものです。試薬は空洞内で揺れる余地があるため、エントロピー効果はそれほど重要ではない可能性があります。酵素の場合でも、計算研究により、エントロピー効果が過大評価される可能性があることが示されています。^[16]

このメカニズムを介して作用する分子の例としては、レベックのテニスボールや藤田の八面体複合体が挙げられる。^{[10] [17]}

超分子触媒は、2つの反応物を近接させるだけでなく、反応の遷移状態を安定化し、活性化エネルギーを下げることで反応を加速することができます。^{[15] : 89}この触媒の基本原理は小分子触媒や不均一触媒では一般的ですが、超分子触媒は構造が硬いことが多いため、この概念を活用するのが困難です。基質に合わせて形を変えることができる酵素とは異なり、超分子にはそのような柔軟性がないため、遷移状態の完全な安定化に必要なサブオングストロームの調整を達成することはめったにありません。^{[1] : 2}

このタイプの触媒の例としては、サンダーのポルフィリン三量体が挙げられる。2つのピリジン官能基化基質間のディールス・アルダー反応では、通常、エンドおよびエキソ生成物の混合物が生成される。しかし、2つの触媒が存在する場合、完全なエンド選択性またはエキソ選択性が得られる可能性がある。選択性の根本的な原因は、ピリジンとポルフィリン上の亜鉛イオンとの配位相互作用である。触媒の形状に応じて、一方の生成物が他方よりも優先される。^[18]

超分子触媒に対する従来のアプローチは、適切に配置された触媒官能基を持つ高分子受容体の設計に焦点を当てています。これらの触媒は、反応性アミノ酸残基を模倣した触媒基を持つ酵素の構造にヒントを得ることが多いですが、実際の酵素とは異なり、これらの触媒の結合部位は化学構成要素から作られた剛性構造です。^[19]この記事の例はすべて、設計アプローチによって開発されています。

ジェレミー・サンダースは、超分子の剛性のために、この設計アプローチは成功しておらず、効率的な触媒はほとんど生み出されていないと指摘した。彼は、遷移状態とわずかにずれた剛性分子は効率的な触媒にはなり得ないと主張した。1つの剛性分子に合成に多大な労力を費やして、良好な安定化に必要なサブオングストロームレベルまで正確な形状を決定できないようにするのではなく、サンダースは、競合する弱い相互作用を持つ多くの小さな柔軟な構成要素を使用することを提案した。これにより、触媒が基質にうまく適合するように構造を調整することが可能になる。^[20]柔軟な構造によるエンタルピー上の利点と、剛性構造によるエントロピー上の利点の間には、直接的なトレードオフがある。^{[1] : 3}柔軟な構造は、遷移状態をよりよく結合できるかもしれないが、基質が移動したり振動したりする余地が増える。過去のほとんどの超分子化学者は、エントロピーコストを恐れて、剛性構造を構築することを好んだ。^[20]

この問題は、体系的な de novo 酵素開発を可能にするBakerとHoukの「インサイドアウト アプローチ」によって改善される可能性があります。^[21]この計算方法は、予測された遷移状態構造から開始し、遷移状態を安定化するために官能基の配置を最適化することでゆっくりと外側に構築します。次に、活性部位の残りの部分を埋め、最後に、設計された活性部位を含む可能性のあるタンパク質の足場全体を生成します。この方法は、超分子触媒にも適用できる可能性がありますが、化学構成要素が多すぎると、20 個のアミノ酸で動作するように設計された計算モデルを簡単に圧倒する可能性があります。

触媒活性は主に触媒の遷移状態への親和性に依存すると仮定すると、反応の遷移状態に似た構造である遷移状態類似体（TSA）を合成することができます。次に、TSAを固体支持体または識別可能なタグにリンクし、そのTSAを使用して、多様性指向合成によって化学的または生物学的に生成された多くの異なる潜在的触媒の混合物から最適な触媒を選択できます。この方法により、多様な化合物のライブラリを迅速にスクリーニングできます。合成にそれほど労力はかかりませんが、さまざまな触媒因子を同時に研究できます。したがって、この方法により、現在の知識では設計できなかった効率的な触媒が得られる可能性があります。^[19]

このアプローチを使用して、多くの触媒抗体が開発され、研究されました。

遷移状態類似体選択アプローチの問題点は、触媒活性がスクリーニング基準ではないことです。TSAは必ずしも実際の遷移状態を表すとは限らず、スクリーニングから得られた触媒はTSAの最良の受容体である可能性はありますが、必ずしも最良の触媒であるとは限りません。この問題を回避するには、触媒活性を直接かつ迅速に測定する必要があります。ハイスループットスクリーニングを開発するには、反応時に色を変えたり蛍光生成物を放出したりするように基質を設計することができます。たとえば、Crabtreeと同僚は、アルケンとイミンの加水分解触媒のスクリーニングにこの方法を使用しました。^[22]残念ながら、このような基質の前提条件により、研究対象となる反応の範囲が狭まります。^[19]

従来のコンビナトリアル合成では、まず触媒のライブラリを生成し、その後スクリーニングする (上記の 2 つのアプローチのように) のに対し、動的コンビナトリアル ライブラリアプローチでは、可逆的に触媒のライブラリを形成する多成分ビルディング ブロックの混合物を使用します。テンプレートがない場合、ライブラリは、異なるビルディング ブロックの組み合わせがほぼ同量ずつ混ざったものになります。開始物質または TSA のいずれかであるテンプレートが存在する場合、テンプレートへの最適な結合を提供する組み合わせは熱力学的に有利であるため、その組み合わせは他のライブラリ メンバーよりも多く使用されます。その後、温度、pH、放射線などの変化によって平衡の可逆性を終了させることで、目的の触媒と他のコンビナトリアル生成物の偏った比率を固定し、最適な触媒を得ることができます。^{[19]たとえば、Lehn らはこの方法を使用して、アミンのセットとアルデヒドのセットからイミン阻害剤の動的コンビナトリアル ライブラリを作成しました。しばらくすると、NaBH} ₃ CNを追加して平衡を終了し、目的の触媒が得られました。^[23]

自然界では、ピルビン酸酸化酵素は、チアミンピロリン酸(ThDP) とフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD) という2 つの補因子を利用して、ピルビン酸をアセチルリン酸に変換する触媒作用をします。まず、ThDP がピルビン酸の脱炭酸を仲介し、活性アルデヒドを生成物として生成します。次に、アルデヒドは FAD によって酸化され、その後リン酸によって攻撃されてアセチルリン酸が生成されます。

この生物系は、シクロファンをベースにした超分子触媒の設計にインスピレーションを与えた。この触媒は、ThDPの反応部分であるチアゾリウムイオンとFADの基本的な核であるフラビンを基質結合部位の近くに近接して有する。触媒サイクルは、基質がピルビン酸ではなく芳香族アルデヒドであることを除いて、自然界とほぼ同じである。まず、触媒はシクロファン環内で基質に結合します。次に、チアゾリウムイオンを使用して基質と縮合し、活性アルデヒドを生成します。このアルデヒドはフラビンによって酸化され、次にメタノールによって攻撃されてメチルエステルを生成します。^[24]

プロセッシブ酵素は、基質を放出せずに連続的な反応を触媒するタンパク質です。プロセッシブ酵素の例としては、DNA 鎖に結合してヌクレオチド転移を繰り返し触媒し、対応する RNA 鎖を効果的に合成する RNA ポリメラーゼがあります。

マンガンポルフィリンロタキサンの形で人工プロセッシブ酵素が設計され、これはアルケンの長いポリマーに沿って移動し、アルケンのエポキシ化を複数回触媒する。ポルフィリン中のマンガン(III)イオンは分子の触媒中心であり、酸素供与体と活性化リガンドの存在下でエポキシ化が可能である。ロタキサンの空洞内部からマンガンに結合するピリジンなどの小さなリガンドでは、エポキシ化は触媒の外側で起こる。しかし、空洞内部に収まらないtert-ブチルピリジンなどの大きなかさばるリガンドでは、エポキシ化は触媒の内側で起こる。^[25]

超分子ホスト M ₄ L ₆ (各錯体につき 4 つのガリウムイオンと 6 つのリガンド) は、水溶液中で金属-リガンド相互作用によって自己組織化します。このコンテナ分子はポリアニオン性であるため、その四面体形状の空洞はカチオン分子をカプセル化して安定化することができます。その結果、カプセル化された分子は、プロトン化によって生じたカルボカチオンが周囲のアニオンによって安定化されるため、容易にプロトン化されます。このコンテナは、酸触媒ナザロフ環化を補助します。この触媒は反応を 100 万倍以上加速するため、これまでで最も効率的な超分子触媒となっています。このような高い触媒活性は、カプセル化された基質の塩基性度の増加だけでなく、環化の遷移状態を安定化する収縮結合からも生じると提案されています。残念ながら、この触媒には生成物阻害の問題がある。この問題を回避するために、環化反応の生成物をジエノフィルと反応させて、触媒空洞内に収まらないディールス・アルダー付加物に変換することができる。 ^[26]

この場合、超分子ホストは当初、単にカチオンゲストを捕捉するために設計されました。約 10 年後、これはナザロフ環化の触媒として利用されました。

藤田らは、自己組織化M ₆ L ₄（各錯体中に6つのパラジウムイオンと4つの配位子）超分子容器を発見した。これは、周辺にキラル補助基を加えることでキラル超分子に強化できる。この場合、補助基であるジエチルジアミノシクロヘキサンは触媒部位を直接活性化しないが、トリアジン面のわずかな変形を誘発して、容器分子内にキラル空洞を形成する。この容器は、これまで熱または光化学ペリ環式反応を起こすことが示されていなかったマレイミドと不活性芳香族化合物フルオランテンの[2+2]光付加を非対称触媒するために使用できる。この触媒は、40%のエナンチオマー過剰率をもたらす。^[27]

_{酵素はまた、C 2}対称ビス（ビナフチル）イミド二リン酸をベースにした、極めて立体的に要求の厳しいキラルポケット内に閉じ込められた一連のブロンステッド酸にも影響を与えました。キラルな微小環境内では、触媒は基質の求電子部分と求核部分の両方を活性化する幾何学的に固定された二官能性活性部位を持っています。この触媒は、さまざまな基質に対して高いエナンチオマー過剰率で立体選択的なスピロアセタール形成を可能にします。^[28]

超分子コンテナは、触媒作用だけでなく、その逆、つまり阻害にも応用できます。コンテナ分子はゲスト分子をカプセル化することができ、その結果ゲストは反応しなくなります。阻害のメカニズムとしては、基質が試薬から完全に分離されるか、コンテナ分子が反応の遷移状態を不安定化することが考えられます。

ニッチケと同僚は、白リンを包み込むことができる四面体の疎水性空洞を持つ自己組織化M ₄ L ₆超分子ホストを発明した。空気に触れると自己燃焼する可能性のある自然発火性リンは、空洞内では空気中で安定になる。空洞の穴は酸素分子が入るほど大きいが、燃焼の遷移状態は小さなケージ空洞内に収まらないほど大きい。^[29]

超分子化学は誕生から数十年が経過しましたが、実用的な触媒への応用は未だに困難を極めています。超分子触媒は工業化学や合成方法論の分野ではまだ大きな貢献を果たしていません。^[20]この分野に関連する問題をいくつか挙げます。

ディールス・アルダー反応のような二分子付加反応に作用するように設計された多くの超分子触媒システムでは、反応生成物は2つの基質よりも超分子ホストに強く結合し、その結果、生成物による阻害を引き起こす。その結果、これらの触媒のターンオーバー数は1であり、真の触媒ではない。完全な変換には、化学量論量の触媒が必要である。^[30]

超分子触媒のほとんどは、剛性ブロックから開発されています。剛性ブロックは、柔軟な部品よりも、望ましい形状を構築したり、設計者が望む場所に官能基を配置したりする点で複雑ではないためです。しかし、剛性のため、遷移状態からのわずかな不一致は必然的に安定性の低下を招き、触媒作用が低下します。自然界では、酵素は柔軟性があり、構造を変化させて、本来の形よりも遷移状態とよりよく結合することができます。^[20]

大型で複雑な触媒の合成には時間と資源を消費します。設計から予期せぬ逸脱が起こると悲惨な結果を招く可能性があります。触媒が発見されると、さらなる調整のための修正は合成上非常に困難になる可能性があり、触媒を改良するよりも、質の悪い触媒を研究する方が簡単です。^[20]

• 超分子化学
• ホストとゲストの相性
• 分子カプセル化
• 人工酵素
• 不斉触媒