SRD5A3-CDG

SRD5A3-CDG
その他の名前	CDG症候群タイプIq、CDG-Iq、CDG1Qまたは先天性糖鎖形成異常タイプ1q
SRD5A3遺伝子
専門	医学遺伝学
原因	ステロイド5α還元酵素3型遺伝子の変異
頻度	超レア

SRD5A3-CDG（CDG症候群タイプIq、CDG-Iq、CDG1Q、または先天性糖化障害タイプ1qとも呼ばれる）は、ステロイド5α還元酵素タイプ3遺伝子の変異に起因する、まれな非X連鎖性先天性糖化障害（CDG）^[1]です。これは、150種類を超える先天性糖化障害の1つです。^[2]他の多くのCDGと同様に、SRD5A3は超希少で、世界中で約38件の症例が記録されています。^[3]

これは遺伝性の常染色体劣性疾患であり、発達の遅れや視覚障害を引き起こします。この遺伝子は4番染色体の長腕（q）の12番目の位置である4q12に位置しています。^[4]

SRD5A3-CDGは非常に多様な表現型を特徴とする。^[5]典型的な臨床症状としては以下が挙げられる。

あまり一般的ではない症状としては、次のようなものがあります。

SRD5A3遺伝子によってコードされるタンパク質は、テストステロンからのアンドロゲン5-α-ジヒドロテストステロン（DHT）の生成と、アンドロゲン-アンドロゲン受容体活性化経路の維持に関与している。^[7]

このタンパク質は、ポリプレノールをドリコールに変換するのにも必要であり、ドリコールは、ドリコール結合単糖類と、タンパク質のN結合型グリコシル化に使用されるオリゴ糖前駆体の合成に必要です。ドリコールは、体内のグリコシル化プロセスにおける重要な構成要素です。^[8]通常、生成されたドリコールは、リン酸と糖の添加によってドリコール結合オリゴ糖（DLO）にさらに変更されます。複雑な糖分子がDLOに添加され、次にタンパク質に転移されます。体内で十分なDLOが生成されない場合、多くのタンパク質が適切にグリコシル化されません。

SRD5A3-CDG 患者とマウス モデルでは、糖鎖形成の欠陥とポリプレノールの蓄積の両方が観察されていますが、この疾患が誤った糖鎖形成、ポリプレノールの蓄積、またはその両方のいずれによって引き起こされるのかは現在のところわかっていません。

SRD5A3-CDGの臨床診断を確定するには、SRD5A3遺伝子の有害な変異を特定するための遺伝子検査と遺伝子配列決定が必要です。その他の診断ツールには、CDGで発生するNグリコシル化欠陥^[9]をスクリーニングするための、血液中のトランスフェリン濃度を測定するトランスフェリン等電点電気泳動法（TIEF）があります。質量分析技術を使用したCDG血液分析検査も利用できます。

SRD5A3-CDGも遺伝性疾患であるため、^[10]親の遺伝子検査により、両親の一方または両方が欠陥遺伝子のキャリアであるかどうかがわかります。この遺伝子は劣性遺伝であるため、両親が両方ともこの疾患のキャリアである場合、子孫がSRD5A3-CDGを持つ可能性は25％です。

現在、SRD5A3-CDGに対する治療法はありません。しかし、この疾患は管理可能であり、症状の一部は治療可能です。^[11] SRD5A3-CDGに伴って現れる眼疾患の一部は外科的に治療することができ、凝固障害は治療できる可能性があります。

生活の質は、主に脳と目の障害の性質と程度によって決まります。SRD5A3-CDG 患者の継続的なケアと管理には、通常、理学療法 (筋緊張の低下、運動機能の低下などに関する問題の緩和)、作業療法 (視覚障害と言語障害)、および必要に応じて緩和措置の組み合わせが含まれます。

遺伝的リスクや異常が特定された場合、親はカウンセリングを受けることができ、子供が持つ可能性のある特別なニーズや、成長に伴う症状の管理方法について準備することができます。

SRD5A3-CDGは、1000万人に1人未満の頻度で発症する超稀な疾患です。^[12] 2018年現在、26の異なる家族から少なくとも38件のSRD5A3-CDG症例が報告されています。世界中の正確な患者数は不明ですが、これまでに記録されている症例のほとんどは、アフガニスタン、チェコ共和国、イラン、パキスタン、ポーランド、プエルトリコ、トルコから報告されています。^[13]

SRD5A3-CDG は単一遺伝子の変異によって引き起こされるため、遺伝子治療の魅力的な候補となります。しかし、この疾患は極めて稀であるため、研究は限られています。

研究は主に細胞ベースのモデルとモデル生物の2種類の研究モデルに焦点を当ててきました。^[14]

一般的な細胞ベースのモデルには、皮膚サンプルから得られた線維芽細胞（患者由来線維芽細胞 [PDF]）、線維芽細胞を再プログラム化して作成された人工多能性幹細胞（iPSC）、幹細胞の分化から得られたニューロンなどの特殊細胞などの患者細胞が含まれます。患者由来細胞モデルは、患者と同じゲノムと変異を含むため、重要な前臨床モデルシステムであり、研究者は医薬品開発プロセスの早い段階で個々の患者に対する潜在的な治療法を評価できます。SRD5A3-CDGの場合、患者由来細胞モデルは、ポリプレノール還元酵素欠損の影響を理解する上で非常に重要であり、食事によるサプリメント、新規または再利用された医薬品、遺伝子治療などのさまざまな治療オプションを調査するために使用できます。

線虫、ゼブラフィッシュ、マウスなどのモデル生物は、SRD5A3遺伝子の変異を含むいくつかの変異の影響を研究するために遺伝子組み換えされています。米国とフランスの研究者は、脳の小脳領域に限定されたSRD5A3変異を持つ遺伝子組み換えマウスに取り組んでいます。^[15]これらのマウスは生存可能であり、脳にCDG症状を示し、新しい実験的治療法の研究計画の一部です。