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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | マロトキシン |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.001.270 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３０Ｈ２８Ｏ８ |
| モル質量 | 516.546 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ロトレリン（マロトキシン）は、アジアの木であるMallotus philippensisから単離されたポリフェノール天然物です。ロトレリンは複雑な薬理スペクトルを示します。[1]
効果
酸化的リン酸化の脱共役剤
ロトレリンはミトコンドリアの 酸化的リン酸化の脱共役剤であることが示されている。[2] [3] [4]
カリウムチャネルオープナー
ロトレリンは強力な大コンダクタンスカリウムチャネル（BKCa++）開口薬である。[5] BKCa++は心筋細胞のミトコンドリア内膜に見られる。[6]これらのチャネルを開くことは、虚血後の血管拡張の変化に有益である。[7]他のBKCa++チャネル開口薬は、虚血によるミトコンドリアのカルシウム過負荷を制限することが報告されている。[8] [9]ロトレリンは酸素ラジカルの形成を減らすこともできる。[1]
その他のBKCa++チャネル開口薬（NS1619、NS11021、DiCl-DHAA）は、虚血再灌流障害後の心臓保護効果があると報告されている。[9] [10] [11]ミトコンドリアCa++過負荷、ミトコンドリア脱分極の軽減、細胞生存率の増加、心臓全体の機能改善が認められた。[9] [10] [11]
マロトキシンはhERGカリウムチャネル活性化剤でもある。[12]
心停止再灌流における役割
クレメンツら[5]は、ロトレリンが冷心停止後の緩衝液で灌流されたラットの単離心臓の回復を改善することを報告した。大多数の患者は回復するが、一部の患者は左室または心房の収縮力の低下に起因する心臓低拍出量症候群を発症し、死亡の可能性が高まる。[5]
収縮力と血管への影響
ロトレリンは血管への影響とは独立して心臓の単独収縮力を高め、血管運動活動を通じて灌流を促進します。[5]ロトレリンによるBKCa++チャネルの活性化は冠動脈平滑筋を弛緩させ、心筋保護後の心筋灌流を改善します。[5]
心筋の失調は、酸化ラジカルによる損傷とカルシウム過負荷に関連している。[5] 収縮異常は、酸化剤依存性の損傷によって発生することもあれば、ミトコンドリアのカルシウム過負荷によってミトコンドリアの損傷を引き起こすこともある。[13] [14] [15] BKCa++チャネルはミトコンドリア内膜に存在し[6]、その活性化はミトコンドリア内のK+蓄積を増加させると提案されている。[8] [9]これにより、Ca2歳以上
ミトコンドリアへの流入を減らし、ミトコンドリアの脱分極と透過性遷移孔の開口を減少させる。[8] [9]これにより、BKCa++チャネルを刺激しない場合に比べてアポトーシスが減少するため、ミトコンドリアの損傷が少なくなり、収縮力が向上する可能性がある。[5]
Akt活性化
ロトレリンはまた、心筋保護によるAktの活性化残基Thr308のリン酸化を促進する。[5] Akt活性化はミトコンドリアの脱分極と透過性遷移孔を調節する。[16] [17] Clementsら[5]は、AktがBKCa++チャネルの下流で機能し、その活性化は虚血再灌流障害後に有益であると考えられることを発見した。ロトレリンによる心筋保護治療後の心筋機能の調節においてAktが具体的にどのような役割を果たすのかは不明である。[5]ロトレリン投与時に心機能を改善するためにAktが必要かどうかを調べるには、さらなる研究が必要である。[5]
抗酸化作用
ロトレリンの抗酸化特性は実証されているが、その効果がBKCa++チャネルの開口によるものか、ロトレリンの付加的なメカニズムによるものかは不明である。[1] [5] [18]クレメンツらによる研究では、ロトレリンによる酸素依存性の損傷は発見されなかった。[5]
効果のないPKCδ選択的阻害剤
ロトレリンはPKCδ阻害剤であると報告されている。[19] PKCδは、虚血再灌流障害後の心機能および細胞死の抑制、ならびに血管平滑筋収縮の促進および灌流の減少に関与していることが示されている。[5]しかし、PKCδ特異的阻害剤としてのロトレリンの役割は疑問視されている。in vitro研究に基づいてPKCδ選択的阻害剤としてロトレリンを使用する研究はいくつかあるが、いくつかの研究では、PKCδ活性を阻害せず、in vitroで他のキナーゼおよび非キナーゼタンパク質を阻害することが示された。[1] [20] [21]ロトレリンはまた、高用量でミトコンドリアを切り離し、ミトコンドリア膜電位の脱分極をもたらす。[1]ロトレリンはATPレベルを低下させ、5'-AMP活性化タンパク質キナーゼを活性化し、ミトコンドリアの活性酸素種（ROS）産生に影響を及ぼすことがわかった。[1] [6] [22] PKCδに依存しない生物学的および生化学的プロセスがあり、それが結果に影響を及ぼす可能性があるため、ロットリンがPKCδの選択的阻害剤であるとは言い難い。[1] [5] [6] [22]ロットリンがPKCδを阻害することがわかった理由として提案されているメカニズムは、ATPレベルを低下させ、PKCδのチロシンリン酸化と活性化を阻害できるというものである。[1]
出典
カマラの木は、Mallotus philippensisとしても知られ、東南アジアに生息しています。[19]この木の果実はカマラと呼ばれる赤い粉で覆われており、地元では織物の染料やシロップを作るのに使われ、下剤効果があるため、古くからサナダムシの治療薬としても使われています。[23]その他の用途としては、皮膚疾患、眼疾患、気管支炎、腹部疾患、脾臓肥大などがありますが、科学的な証拠はありません。[24]
参考文献
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