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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
5-ヒドロキシ-4-オキソ-10-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4 H -ナフト[2,3- b ]ピラン-2-カルボン酸 | |
| その他の名前
プロキシクロミラム
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ17Ｈ18Ｏ5 | |
| モル質量 | 302.326 グラムモル−1 |
| 融点 | 219 °C (426 °F; 492 K) |
| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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がんを引き起こす可能性がある |
| GHSラベル: | |
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| 危険 | |
| H350 | |
| P301+P312+P330、P308+P313 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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プロキシクロミルは、1970年代後半に開発された洗剤のような親油性の経口薬ですが、発がん性の可能性があるため市販されていませんでした。[1]肥満細胞のFcεRI受容体に結合してアレルギー反応を抑制し、ヒスタミンの生成を阻害します。[2]消化管から吸収され、胆管に蓄積するため犬に肝毒性があることが証明されています。 [3] [1]
歴史
プロキシクロミルは、1982年に特許保護期間が切れる抗アレルギー薬インタールの後継として、1970年代後半に経口類似体として開発されました。インタール（「アレルギーを妨げる」に由来）として認可された吸入器の形のクロモグリク酸二ナトリウムは、フィソンズ社の主力製品となり、莫大な収益を生み出し、さらなる研究を刺激しました。そのため、同族体の開発が何度か試みられました。しかし、発がん性の可能性があるため、フィソンズは1981年に販売開始直前にこの薬を回収することを決定しました。[4]
構造と反応性
プロキシクロミルは、強酸性のクロモン骨格を持っています。5-ヒドロキシ基は活性を高め、10-アルキル基とともに化合物の親油性を高めます。分子の比較的高い親油性により、消化管から吸収されます。吸収はイオン対形成によって起こると仮定されています。これらの特性により、プロキシクロミルは肥満細胞安定剤として効率的に機能し、ヒスタミンの放出を防ぎます。これにより、化合物は抗アレルギー特性を持ちます。[5]
合成
6-アセチル-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (I) とアリル臭化物 (A) を K 2 CO 3を用いて DMF 中で縮合すると、6-アセチル-7-アリルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (II) が得られ、これを 200 ° C で加熱すると 5-アリル-7-アセチル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (III) に異性化されます。エタノール中でPd /C 上でH 2を用いて (III) を還元すると、5-プロピル-7-アセチル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (IV) が得られ、これを還流エタノール中でナトリウムエトキシドを用いてジエチルオキサレート (B) を用いて環化してエチル10-プロピル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ナフト[2,3-b]ピラン-2-カルボキシレート（V）。
(V) を硫酸中で硝酸でニトロ化すると、エチル 10-プロピル-4-オキソ-5-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ナフト[2,3-b]ピラン-2-カルボキシレート (VII) が得られ、これをエタノール-酢酸中で Pd/C 上で H 2で水素化すると、対応するアミノ誘導体 (VIII) が得られる。最後に、この物質を NaNO 2と H 2 SO 4でジアゾ化し、その後120 ° Cで50% H 2 SO 4で処理する。 [6]
作用機序
肥満細胞は、免疫系および神経免疫系で機能する白血球の一種です。アレルギー反応や炎症または侵入微生物に対する反応は、脱顆粒と呼ばれるプロセスでこれらの細胞によって調整されます。ヒスタミン、プロテオグリカン、セロトニン、セリンプロテアーゼなどの抗菌性細胞傷害性および炎症性メディエーターは、高親和性受容体FcεRIがIgE抗体を検出してFc領域に結合すると、肥満細胞の細胞質顆粒から放出されます。放出されたヒスタミンは、くしゃみや鼻のかゆみなどの生物への刺激を引き起こします。[2]
プロキシクロミルはこのプロセスの阻害剤として作用し、IgE抗体と競合してFcεRI受容体と結合し、ヒスタミンによる刺激を軽減します。この物質は、発症直前に投与すると、アレルギー反応と臨床疾患の重症度を軽減することがわかっています。
さらに、抗ヒスタミン薬は、アレルギー性脳炎症反応であるEAEの誘発を阻害し、皮膚刺激の重症度を軽減する効果を示します。[7] [3]
代謝
試験されたほとんどの種による代謝経路は、脂環式環の水酸化によるもので、微量のジヒドロキシ化生成物を含むモノヒドロキシ化代謝物を生成します。
この経路は、ラット、ハムスター、ウサギ、リスザル、カニクイザル、ヒヒ、およびヒトで発生し、代謝物は尿と糞便中に見つかります。
犬の場合、本質的には未変化の薬剤として、異なる排出が起こります。種によってこの違いが生じる理由は、犬はクリアランスのために未変化の薬剤の胆汁排泄に大きく依存していることに起因します。犬の血漿クリアランス値 (0.2 ml min-1 kg-1) は、代謝能力のある種であるラットの値 (4.1 ml min-1 kg-1) の 20 倍低いです。この違いにより、異なるクリアランス経路が生じます。これは、薬剤の毒性量を投与すると飽和します。
ラットにおけるプロキシクロミルの代謝がSKF-525Aで阻害されると、プロキシクロミルの血漿クリアランスが低下し（0.6 ml min-1 kg-1）、胆汁排泄によって除去される未変化薬物の量が増加する。[1]
授乳中のラットの母親にプロキシクロミルを与えると、薬剤とその代謝物がこれらのラットの乳にも排泄されます。母体への投与量が20 mg/kgの場合、乳には1～2%の量が存在しました。そのうち63%がプロキシクロミルで、37%がヒドロキシル化代謝物でした。[8]
有効性、毒性、副作用
プロキシクロミルは、抗アレルギー剤としての有益な効果、片頭痛、喘息、腫瘍増強に対する有効性について、さまざまな独立した研究を通じてテストされています。片頭痛の予防薬としての効果は示されていません。この研究中に報告された副作用は、主に一時的な胃腸障害に関連するもので、一般的に軽度でした。[9] [10]
喘息と運動誘発性気管支けいれんに対して、プロキシクロミルは軽度の効果があることがわかった。しかし、長期の動物実験で悪性腫瘍が発生したため、調査は中止された。[11]
試験管内抗原誘発性肺アナフィラキシーの予防において、プロキシクロミルは別の抗アレルギー化合物であるCl-922よりも20倍も効力が低いことがわかった。ラットの動物モデルでも同じ結果が得られた。[12]
プロキシクロミルによる治療は、免疫抑制動物における腫瘍の増強を逆転させます。
プロキシクロミルは肥満細胞安定剤であり、肥満細胞からの脱顆粒とヒスタミンなどのメディエーターの放出を防ぐ。通常の動物ではこの薬は効果がない。[13]
プロキシクロミルはイヌでは肝毒性があるが、ラットでは毒性がないことが分かっている。これは代謝の違いによるものである。これはプロキシクロミルが排泄される経路によって起こり、胆管で高濃度になり、蓄積して肝臓への曝露が増加する。[14] [15] [16]
動物実験では発がん性がある可能性があることが明らかになった。[17]
参考文献
- ^ abc Smith, Neale, DA, MG (1983). 「プロキシクロミルの代謝とクリアランス - ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、リスザル、カニクイザル、ヒヒ、ヒトにおける研究」Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 8 (3): 225–232. doi :10.1007/bf03188752. PMID 6653614. S2CID 10153260.
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ ab Yamasaki, Saito, S., T. (2005). 「FcepsilonRIによる肥満細胞活性化の制御」.化学免疫学とアレルギー. 87 : 22–31. doi :10.1159/000087568. ISBN 3-8055-7948-9. PMID 16107760。
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ ab サバン、サリ (2011). Equus caballus IgE とその高親和性 FcεRI 受容体との相互作用を研究するための in vitro モデル系の開発 (博士論文)。シェフィールド大学。
- ^ Jackson, M. (2007).アレルギー：現代の病気の歴史。Reaktion Books。
- ^ Suschitzky, Sheard, JL, P. (1984). 「喘息治療のための抗アレルギー薬の探索 - クロモグリク酸ナトリウムの後継薬を見つける際の問題」。Progress in Medicinal Chemistry . 21 : 1–61. doi :10.1016/s0079-6468(08)70406-5. PMID 6443619.
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- ^ Timbrell, John A.生化学毒性学の原理、第4版。ロンドン：キングスカレッジロンドン薬学部。p. 199。
- ^ ジャクソン、マーク。アレルギー：現代の病気の歴史。p.139。