点受容突然変異

点受容突然変異（PAM とも呼ばれる）は、タンパク質の一次構造内の1 つのアミノ酸が別の 1 つのアミノ酸に置き換わることであり、自然選択のプロセスによって受容されます。この定義には、生物のDNA内のすべての点変異が含まれるわけではありません。特に、サイレント突然変異は点受容突然変異ではなく、致死的な突然変異や、他の方法で自然選択によって拒否される突然変異も点受容突然変異ではありません。

PAMマトリックスは、各列と各行が 20 種類の標準アミノ酸の 1 つを表すマトリックスです。バイオインフォマティクスでは、PAM マトリックスはタンパク質の配列アラインメントをスコアリングするための置換マトリックスとして使用されることがあります。PAM マトリックスの各エントリは、指定された進化間隔中に、その行のアミノ酸がその列のアミノ酸に 1 つ以上の点変異のシリーズを通じて置き換えられる可能性を示します。これらの 2 つのアミノ酸が偶然にアラインメントされるわけではありません。異なる PAM マトリックスは、タンパク質配列の進化における異なる時間の長さに対応します。

生物学的背景

生物の複製細胞すべての遺伝的指示は、そのDNAに含まれています。 ^[1]細胞の生涯を通じて、この情報は細胞メカニズムによって転写および複製され、タンパク質を生成したり、細胞分裂中に娘細胞に指示を与えたりしますが、これらのプロセス中にDNAが変化する可能性があります。^[1]^[2]これは突然変異として知られています。分子レベルでは、DNAが複製される前にこれらの変化のほとんど（すべてではない）を修正する制御システムがあります。^[2]^[3]

起こり得る突然変異の1つは、点突然変異と呼ばれる単一のヌクレオチドの置換です。遺伝子の発現領域（エクソン）内で点突然変異が発生すると、その遺伝子によって生成されるタンパク質内の特定のアミノ酸を指定するコドンが変更されます。 ^[2]遺伝コードの冗長性にもかかわらず、この突然変異によって翻訳中に生成されるアミノ酸が変更され、結果としてタンパク質の構造が変化する可能性があります。

タンパク質の機能性は、その構造に大きく依存している。^[4]タンパク質中のアミノ酸を 1 つ変更すると、その機能を果たす能力が低下したり、突然変異によってタンパク質が果たす機能自体が変わったりすることもある。^[2]このような変化は、細胞内の重要な機能に深刻な影響を及ぼし、細胞、極端な場合には生物の死を引き起こす可能性がある。^[5]逆に、変化によって細胞は異なる機能を継続できる場合もあり、突然変異は生物の子孫に受け継がれる可能性がある。この変化によって子孫に重大な身体的不利益が生じない場合、この突然変異が集団内で存続する可能性はある。機能の変化が有利になる可能性もある。いずれの場合も、点突然変異は自然淘汰の過程にさらされながら、遺伝子プールに受け入れられている。

遺伝コードによって翻訳される20種類のアミノ酸は、側鎖の物理的および化学的特性によって大きく異なります。^[4]しかし、これらのアミノ酸は、同様の物理化学的特性を持つグループに分類できます。^[4]アミノ酸を同じカテゴリの別のアミノ酸に置き換えると、異なるカテゴリのアミノ酸に置き換えるよりも、タンパク質の構造と機能への影響が小さくなる可能性が高くなります。したがって、点突然変異の許容性は、突然変異で置き換えられるアミノ酸と、置換されるアミノ酸に大きく依存します。PAMマトリックスは、アライメント中にタンパク質の類似性を評価するときに、これらのさまざまな許容率を考慮する数学的ツールです。

用語

突然変異現象を説明するために、当初は「受容点突然変異」という用語が使用されていました。しかし、読みやすさから頭字語のPAMがAPMよりも好まれ、そのため「受容点突然変異」という用語がより一般的に使用されています。^[6] PAM _nマトリックスの値は100アミノ酸あたりの突然変異数を表し、突然変異の割合に例えることができるため、「受容率突然変異」という用語が使用されることもあります。 $n$

点受容変異 (PAM)、点受容変異マトリックス (PAM マトリックス)、および PAM _nマトリックスを区別することが重要です。「点受容変異」という用語は、変異イベント自体を指します。ただし、「PAM マトリックス」は、ランダムな偶然ではなく、一連の変異イベントによって 2 つのアミノ酸が整列する可能性を表すスコアを含むマトリックスファミリーの 1 つを指します。「PAM _nマトリックス」は、100 アミノ酸あたりの変異イベントが発生するのに十分な長さの時間枠に対応する PAM マトリックスです。 $n$

PAMマトリックスの構築

PAMマトリックスは、1978年にマーガレット・デイホフによって導入されました。^[7]これらのマトリックスの計算は、 71の密接に関連したタンパク質ファミリーの系統樹で観察された1572の突然変異に基づいています。研究対象のタンパク質は、先行タンパク質との類似性が高いという基準で選択されました。含まれるタンパク質アラインメントは、少なくとも85％の同一性を示す必要がありました。^[6]^[8]その結果、アラインメントされたミスマッチは、同じ場所での複数の突然変異ではなく、単一の突然変異イベントの結果であると想定するのが妥当です。

各PAMマトリックスには20行20列があり、それぞれが遺伝コードによって翻訳された20個のアミノ酸を表しています。PAMマトリックスの各セルの値は、変異前の行アミノ酸がその後の列アミノ酸と一致する確率に関連しています。^[6]^[7]^{[8]この定義から、PAMマトリックスは}置換マトリックスの例です。

系統樹からのデータ収集

タンパク質ファミリーの系統樹の各枝について、観察された不一致の数を記録し、関与する2つのアミノ酸の記録を保持しました。^[7]これらの数は、マトリックスの主対角線の下のエントリとして使用されました。タンパク質サンプルの大部分は現在生きている生物（現存種）に由来するため、突然変異の「方向」を決定することはできません。つまり、突然変異前に存在していたアミノ酸は、突然変異後にそれを置き換えたアミノ酸と区別できません。このため、マトリックスは対称であると想定され、主対角線の上ののエントリはこの基準に基づいて計算されます。の対角線に沿ったエントリは突然変異に対応していないため、空白のままにすることができます。 $A$ $A$ $A$ $A$

これらの数に加えて、アミノ酸の変異性と頻度に関するデータも得られた。^[6]^[7]アミノ酸の変異性とは、関与する変異の数とアラインメント内での出現回数の比率である。^[7]変異性は、アミノ酸が許容範囲内で変異する可能性を測定する。小さな極性側鎖を持つアミノ酸であるアスパラギンは、アミノ酸の中で最も変異しやすいことがわかった。^[7]システインとトリプトファンは、最も変異しにくいアミノ酸であることが判明した。 [7]システインとトリプトファンの側鎖の構造は一般的ではない。システインの側鎖には、他のシステイン分子とのジスルフィド結合に関与する硫黄が含まれており、トリプトファンの側鎖は大きく芳香族である。^[4]^小さな極性アミノ酸がいくつかあるため、これらの極端な例は、物理的および化学的特性が代替アミノ酸間でより一般的である場合、アミノ酸が許容範囲内で変異する可能性が高くなることを示唆している。^[6]^[8]

突然変異マトリックスの構築

番目のアミノ酸の場合、値とはその可変性と頻度です。アミノ酸の頻度は、合計が1になるように正規化されています。番目のアミノ酸の出現回数の合計がで、がすべてのアミノ酸の総数である場合、 $j$ $m(j)$ $f(j)$ $j$ $n(j)$ $N$

f(j)={\frac {n(j)}{N}}

変異性とアミノ酸の出現頻度の比として定義される変異性に基づく

m(j)={\frac {\sum _{i=1,i\neq j}^{20}A(i,j)}{n(j)}}

または

{\frac {1}{Nf(j)}}={\frac {1}{n(j)}}={\frac {m(j)}{\sum _{i=1,i\neq j}^{20}A(i,j)}}

突然変異行列は、そのエントリが番目のアミノ酸が番目のアミノ酸に突然変異する確率を表すように構築される。非対角エントリは、式^{[7]によって計算される。} $M$ $M(i,j)$ $j$ $i$

M(i,j)=\lambda A(i,j){\frac {m(j)}{\sum _{i=1,i\neq j}^{20}A(i,j)}}={\frac {\lambda A(i,j)}{Nf(j)}}={\frac {\lambda A(i,j)}{n(j)}}

ここで、は比例定数です。しかし、この式は対角要素を計算しません。行列の各列には、アミノ酸の20の可能な結果がリストされています。つまり、アミノ酸は他の19のアミノ酸のいずれかに変異するか、変化しないかのどちらかです。19の変異のそれぞれの確率をリストした非対角要素は既知であり、これら20の結果の確率の合計は1でなければならないため、この最後の確率は次のように計算できます。 $\lambda$ $M$

M(j,j)=1-\sum _{i=1,i\neq j}^{20}M(i,j)

これを簡略化すると^[7]

M(j,j)=1-\lambda m(j)

特に重要な結果は、非対角要素の場合、

f(j)M(i,j)={\frac {\lambda }{N}}A(i,j)={\frac {\lambda }{N}}A(j,i)=f(i)M(j,i)

つまり、突然変異行列のすべてのエントリについて

f(j)M(i,j)=f(i)M(j,i)

比例定数の選択

に含まれる確率は、タンパク質配列が変異する時間がどのくらいの期間続くかという未知の関数として変化します。この関係を決定しようとする代わりに、短期間のの値を計算し、変異がマルコフ連鎖モデルに従うと仮定して、より長い期間の行列を計算します。^[9]^[10] PAM行列の基本時間単位は、100アミノ酸あたり1回の変異が発生するのに必要な時間であり、時間の「PAM単位」または「PAM」と呼ばれることもあります。^[6]これはまさに、PAM ₁行列で想定される変異の持続時間です。 $M$ $M$

この定数は、変化しないアミノ酸の割合を制御するために使用されます。少なくとも 85% の類似性を持つタンパク質のアラインメントのみを使用することで、観察された突然変異は中間状態がなく直接的であると合理的に想定できます。つまり、これらの数を共通係数で縮小すると、類似性が 100% に近かった場合の突然変異数の正確な推定値が得られます。また、PAM _nの 100 アミノ酸あたりの突然変異数は、 100 アミノ酸あたりの突然変異したアミノ酸数に等しいことも意味します。 $\lambda$ $n$

PAM ₁マトリックスの変異マトリックスを見つけるには、配列中のアミノ酸の99%が保存されているという要件が課せられます。その量は保存されたアミノ酸単位の数に等しいので、保存されたアミノ酸の総数は $n(j)M(j,j)$ $j$

\sum _{j=1}^{20}n(j)M(j,j)=\sum _{j=1}^{20}n(j)-\lambda \sum _{j=1}^{20}n(j)m(j)=N-N\lambda \sum _{j=1}^{20}f(j)m(j)

突然変異後に99%の同一性を生み出すために選択する必要がある値は、次の式で与えられる。 $\lambda$

0.99=1-\lambda \sum _{j=1}^{20}f(j)m(j)

この値は、PAM ₁マトリックスの突然変異マトリックスで使用できます。 $\lambda$

PAMの構築_んマトリックス

_{タンパク質変異のマルコフ連鎖モデルは、PAM n}の変異行列、、をPAM ₁行列の変異行列に、単純な関係で関連付けます。 $M_{n}$ $M_{1}$

M_{n}=M_{1}^{n}

PAM _n行列は、番目のアミノ酸を番目のアミノ酸に置き換える点突然変異の確率と、これらのアミノ酸が偶然に整列する確率の比から構築されます。PAM _n行列のエントリは、次の式で与えられます^[11]^[12] $j$ $i$

{\text{PAM}}_{n}(i,j)=log{\frac {f(j)M_{n}(i,j)}{f(i)f(j)}}=log{\frac {f(j)M^{n}(i,j)}{f(i)f(j)}}=log{\frac {M^{n}(i,j)}{f(i)}}

ガスフィールドの本では、エントリとが、番目のアミノ酸が番目のアミノ酸に変異する確率に関連していることに注目してください。 ^[11]これが、PAM行列のエントリの異なる式の起源です。 $M(i,j)$ ${\text{PAM}}_{n}(i,j)$ $i$ $j$

PAM _nマトリックスを使用して 2 つのタンパク質のアラインメントをスコアリングする場合、次の仮定が立てられます。

これら 2 つのタンパク質が関連している場合、それらを隔てる進化間隔は、100 個のアミノ酸あたりの点受容突然変異が発生するのにかかる時間です。 $n$

番目のアミノ酸と番目のアミノ酸のアラインメントを考慮すると、スコアは、タンパク質が関連しているため、またはランダムな偶然によるアラインメントの相対的な可能性を示します。 $i$ $j$

タンパク質が関連している場合、一連の点突然変異が発生し、元のアミノ酸が置換アミノ酸に変異している必要があります。番目のアミノ酸が元のアミノ酸であると仮定します。タンパク質内のアミノ酸の存在量に基づくと、番目のアミノ酸が元のアミノ酸である確率はです。このアミノ酸の任意の特定の単位が与えられた場合、想定される時間間隔で番目のアミノ酸に置換される確率はです。したがって、アラインメントの確率はで、これは対数の分子です。 $j$ $j$ $f(j)$ $i$ $M_{n}(i,j)$ $f(j)M_{n}(i,j)$
タンパク質が関連していない場合、2 つの整列したアミノ酸が番目のアミノ酸と番目のアミノ酸であるイベントは独立している必要があります。これらのイベントの確率はおよびであり、つまり整列の確率は（対数の分母）です。 $i$ $j$ $f(i)$ $f(j)$ $f(i)f(j)$
したがって、式の対数は、アラインメントが点受容突然変異による可能性が高い場合は正のエントリになり、アラインメントが偶然による可能性が高い場合は負のエントリになります。

PAMマトリックスの特性

PAM行列の対称性

突然変異確率行列は対称ではありませんが、各PAM行列は対称です。^[6]^[7]このやや驚くべき特性は、突然変異確率行列で注目された関係の結果です。 $M$

f(j)M(i,j)=f(i)M(j,i)

実際、この関係は行列のすべての正の整数乗に当てはまります。 $M$

f(j)M^{n}(i,j)=f(i)M^{n}(j,i)

その結果、PAM _n行列の要素は対称的になる。

{\text{PAM}}_{n}(i,j)=log{\frac {f(j)M^{n}(i,j)}{f(j)f(i)}}=log{\frac {f(i)M^{n}(j,i)}{f(i)f(j)}}={\text{PAM}}_{n}(j,i)

変異したアミノ酸の数と突然変異の数の関係

この値は100アミノ酸あたりの突然変異の数を表しますが、この値はほとんど入手できず、推定されることが多いです。しかし、2つのタンパク質を比較する場合、代わりに100アミノ酸あたりの突然変異したアミノ酸の数を計算するのは簡単です。突然変異のランダムな性質にもかかわらず、これらの値はおおよそ次の式で関連付けることができます^[13] $n$ $m$

{\frac {m}{100}}=1-e^{-{\frac {n}{100}}}

これらの推定値の妥当性は、行列の作用下で変化しないアミノ酸の数を数えることによって検証できる。PAM _n行列の時間間隔で変化しないアミノ酸の総数は、 $M$

\sum _{j=1}^{20}n(j)M^{n}(j,j)

そして変化しないアミノ酸の割合は

{\frac {\sum _{j=1}^{20}n(j)M^{n}(j,j)}{N}}=\sum _{j=1}^{20}f(j)M^{n}(j,j)=1-{\frac {m}{100}}

例 - PAM250

PAM250 は、配列比較によく使用されるスコアリングマトリックスです。PAM マトリックスは構造上、対称であることが求められるため、マトリックスの下半分のみを計算する必要があります。20 個のアミノ酸はそれぞれマトリックスの上部と側面に表示され、さらに 3 つのあいまいなアミノ酸があります。アミノ酸は、アルファベット順、またはグループ別にリストされて表示されるのが最も一般的です。これらのグループは、アミノ酸間で共有される特性です。^[7]

バイオインフォマティクスにおける用途

系統樹における分岐時期の決定

分子時計仮説は、特定のタンパク質におけるアミノ酸置換率は時間の経過とともにほぼ一定になると予測しているが、この率はタンパク質ファミリーによって異なる可能性がある。^[13]これは、タンパク質中のアミノ酸あたりの変異数が時間の経過とともにほぼ直線的に増加することを示唆している。

2 つのタンパク質が分岐した時期を特定することは、系統学における重要な課題です。化石記録は、地球の進化の歴史のタイムラインにおける出来事の位置を確立するためによく使用されますが、この情報源の適用範囲は限られています。しかし、タンパク質ファミリーの分子時計が進む速度、つまりアミノ酸あたりの突然変異数が増加する速度がわかれば、この突然変異数がわかれば分岐の日付を見つけることができます。

現在生きている生物から採取した 2 つの関連タンパク質の分岐日を求めるとします。2 つのタンパク質はどちらも分岐日以降に受容された突然変異を蓄積しており、そのため、これらを隔てるアミノ酸あたりの突然変異の総数は、共通祖先からこれらを隔てるアミノ酸あたりの突然変異の約 2 倍になります。関連があるとわかっている 2 つのタンパク質を整列させるためにさまざまな PAM マトリックスを使用する場合、最高のスコアをもたらすPAM _nマトリックスのの値は、2 つのタンパク質を隔てるアミノ酸あたりの突然変異に対応する可能性が最も高くなります。この値を半分にして、タンパク質ファミリーで受容された突然変異が蓄積する速度で割ると、これら 2 つのタンパク質が共通祖先から分岐した時期の推定値が得られます。つまり、分岐の時期はmyrで次のように表されます^[13] $n$

T={\frac {K}{2r}}

ここで、はアミノ酸あたりの突然変異の数であり、は百万年あたりのアミノ酸部位あたりの突然変異における許容される突然変異の蓄積率です。 $K$ $r$

BLASTでの使用

PAMマトリックスは、DNA配列やタンパク質配列を比較してアライメントの品質を判断するためのスコアリングマトリックスとしても使用されます。この形式のスコアリングシステムは、 BLASTを含む幅広いアライメントソフトウェアで利用されています。^[15]

PAMとBLOSUMの比較

PAM ログオッズ行列は BLAST で最初に使用されたスコアリング行列でしたが、PAM 行列はBLOSUM行列に大部分置き換えられました。両方の行列は同様のスコアリング結果を生成しますが、異なる方法論を使用して生成されました。BLOSUM 行列は、さまざまな程度に分岐したアラインメントされたブロック内のアミノ酸の違いから直接生成されましたが、PAM 行列は、密接に関連した配列に基づく進化情報をより長い時間スケールに外挿したことを反映しています。 ^[16] PAM 行列と BLOSUM 行列のスコアリング情報は非常に異なる方法で生成されたため、行列に関連付けられた数字は根本的に異なる意味を持ちます。PAM 行列の数字は、より分岐したタンパク質間の比較では増加しますが、BLOSUM 行列の数字は減少します。^[17]ただし、すべてのアミノ酸置換行列は、相対エントロピーを使用して情報理論的枠組み^[18]で比較できます。

参照

参考文献

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外部リンク

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