PON1

パラオキソナーゼ 1 ( PON1 ) は、血清パラオキソナーゼ、アリールエステラーゼ 1、A エステラーゼ、ホモシステインチオラクトナーゼ、または血清アリールジアルキルホスファターゼ 1とも呼ばれ、ヒトではPON1遺伝子によってコードされる酵素です。^{[ 5 ]}パラオキソナーゼ 1 はエステラーゼ活性、より具体的にはパラオキソナーゼ活性を有します。^{[ 6 ]} PON1は、 PON2およびPON3も含むマルチジーンファミリーの最初の発見メンバーであり、これらの遺伝子は染色体 7 上で互いに隣接して位置しています。HDL 上の PON1 (可溶性 PON1 とは異なる) は、HDL によってもたらされる重要な動脈硬化予防に関与しています。^{[ 7 ]}

ヒトPON1は354個のアミノ酸から構成される糖タンパク質で、分子量は43,000ダルトンであり、循環血液中で高密度リポタンパク質（HDL）と結合します。血清PON1は主に肝臓から分泌されますが、いくつかの組織で局所合成が行われ、PON1タンパク質はほぼすべての組織に存在します。X線結晶構造解析により、PON1の構造は6枚羽根のプロペラであり、活性部位の通路を覆う独特の蓋構造によってHDLとの結合が可能になることが明らかになりました。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

PON1は有機リン系殺虫剤や神経ガスを加水分解する 役割を担っている。PON1遺伝子の多型は酵素の触媒能力に大きな影響を与える。^{[ 11 ]}

PON1（パラオキソナーゼ1）は、高密度リポタンパク質（HDL）の主要な抗動脈硬化成分でもある。 ^{[ 12 ] [ 13 ]} PON1遺伝子はPPAR-γによって活性化され、肝臓からのパラオキソナーゼ1酵素の合成と放出が増加し、動脈硬化が軽減される。^{[ 14 ]} 

PON1は、チオラクトンやスタチンなどの医薬品を含むラクトン類[15]など、幅広い基質を加水分解できる非常に多様な酵素です。PON1の基質には、グルクロン酸抱合薬、アリールエステル、環状炭酸塩、有機リン系殺虫剤、サリン、ソマン、VXなどの神経ガス、エストロゲンエステル、脂質^過酸化物（酸化脂質）も含まれます。酸化多価不飽和脂肪酸（特に酸化低密度リポタンパク質中）は、PONの基質となるラクトン様構造を形成します。^{[ 16 ]}

ヒトのPON1は、7番染色体の長腕に位置するPON1遺伝子によってコードされています。^{[ 17 ]} PON1活性は個人間で40倍以上変動する可能性があります。PON1活性レベルに最も大きな影響を与えるのは、PON1遺伝子多型です。^{[ 9 ]}また、PON1の多くの栄養、生活習慣、および医薬品による調節因子も知られています。^{[ 18 ] [ 19 ]}

コーディング領域PON1-Q192R多型は、基質依存的な活性への影響を決定する。パラオキソンなどの農薬に使用される多くの有機リン化合物は、 PON1-Rアロザイムによってより速く加水分解される。ジアゾキソン、脂質過酸化物、サリンなどの他の基質は、PON1-Qアロザイムによってより速く加水分解される。^{[ 9 ]}

コーディング領域PON1-L55Mとプロモーター領域PON1-T-108Cの多型はどちらも血清濃度と活性が異なります。55Lアレルは55Mアレルと比較してPON1 mRNAと血清タンパク質レベルが有意に高く、したがって活性も高くなります。^{[ 18 ] [ 19 ]} -108Cアレルは-108Tアレルよりもプロモーター活性が高く、その結果、血清活性が異なります。^{[ 18 ] [ 19 ]}

PON1多型の分布は民族によって異なります。PON1-192Rアレル頻度は、ヨーロッパから遠く離れるほど増加し、白人では15～30%ですが、極東の東洋人やサハラ以南のアフリカ人では70～90%に増加します。^{[ 20 ]}米国南部では、アフリカ系アメリカ人は白人よりも5倍RRである可能性が高いです。^{[ 21 ]}対照的に、PON1-55Mアレルは、東洋人や黒人アフリカ人では白人に比べて頻度がはるかに低く、タイ人などの一部の集団では極めてまれであるか、存在しません。SNP分布におけるこれらの民族差は、集団間の大きな活動差につながる可能性があります。^{[ 20 ]}

PON1は、殺虫剤や神経ガスとして広く使用されている有機リン化合物を加水分解して解毒する能力によって最初に発見されました。PON1は、これらの化合物の急性および慢性の有害な影響から人間を保護します。 ^{[ 22 ] [ 23 ]}小児に見られる低いPON1活性は、有機リン化合物に対する感受性を高める可能性があります。PON1-QはPON1-Rよりもサリンに対する保護力が高いため、PON1-Rアレルと低いPON1-Q活性レベルは湾岸戦争症候群と関連付けられています。^{[ 24 ]}

最も研究の関心を集めているのは、動脈硬化におけるPON1の役割であり、PON1は有害な酸化脂質を除去する能力があるため、動脈硬化の発症から保護する。^{[ 25 ]}

PON1は、グラム陰性菌がヒト組織に侵入してコロニーを形成する原因となる細菌シグナル分子を破壊することで細菌感染から保護し、したがってPON1は体の自然免疫に貢献する。^{[ 26 ]}

最近、PON1が健康的な老化に役割を果たしていることが示唆されているが、そのメカニズムは現在不明である。^{[ 27 ]}

PON1活性は、成人と比較して乳児では低い。メキシコ系アメリカ人の子供を対象とした研究では、PON1活性は出生から7歳までの間に3.5倍に増加したことが示された。^{[ 28 ]}

中国人集団では、PON1遺伝子多型とパーキンソン病感受性との関連性は認められなかった。^{[ 29 ]}