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オプティマーリガンドは、特定の標的分子に結合するDNAまたはRNAから構成される短い合成オリゴヌクレオチド分子です。これらは、通常低ナノモル範囲の親和性で標的分子に結合するように設計されています。 [ 1 ]オプティマーは、さまざまな用途で抗体模倣体として使用でき、 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]標準的なアプタマー分子と比較して、安定性の向上、分子量の低減、製造における拡張性と一貫性の向上を実現するように最適化されています。[ 5 ]
オプティマーリガンドは、一本鎖DNAまたはRNAポリマーで構成されています。これらの核酸分子は、オプティマー分子内に二本鎖DNAまたはRNAのセクションを生成するために、同族塩基対形成を示すことができます。オプティマーリガンドは、特定の配列に従って、可能な限りリガンドの特定の部分で適合する内部塩基対形成を伴う二次構造および三次構造を形成します。オプティマー配列のすべての塩基が内部二本鎖対形成に適合するとは限らないため、二本鎖ループおよびバルジ領域は二次構造および三次構造内に残り、そこでは水素結合受容体および供与体基が露出して、選択された標的と相互作用して標的結合および標的結合を行うことができます。[ 5 ]
特定の結合分子をスクリーニングするオプティマーライブラリーは、配列依存的に異なる構造を形成する10 14個の配列から構成されています。 [ 6 ]このライブラリーの多様性により、さまざまな分子への標的結合が可能になります。オプティマー分子は、タンパク質や細胞標的の溝や露出したエピトープに結合し、低分子標的を包み込むことができます。[ 7 ]これにより、低分子標的への正確な結合に限界がある従来の抗体技術と比較して、標的範囲が拡大します。 [ 8 ]
Optimer技術はアプタマーに由来するため、Optimerリガンドは可逆的な構造スイッチとして機能し、標的分子に結合すると構造を変化させます。この可逆的な標的結合と解離により、Optimerリガンドは再生され、生物学的モニタリングのためのリアルタイム連続センシングに使用できます。[ 9 ]
次世代アプタマー技術として開発されたOptimerリガンドは、アプタマーの性能、製造性、商業化を向上させるために製造されました。[ 10 ] [ 11 ]
Optimerリガンドは、自動化されたハイスループットのin vitroスクリーニングプロセスによって選択されます。Optimerプラットフォームには、ターゲットタイプに応じて最適化された探索を行うために、3つの異なる探索プラットフォームが統合されています。多様な核酸結合候補ライブラリーから出発し、Optimerライブラリーは、親和性、特異性、交差反応性、バッファー適合性などの必要な結合特性を持つ配列について精製および濃縮されます。濃縮されたOptimer集団は、その後スクリーニングされ、最も優れた性能を示すOptimerリガンド配列が特定されます。
適切な配列が選択された後、特定されたオプティマーは、この配列内で正しい標的結合特性を持つ最小オリゴヌクレオチド断片を決定するプロセスを経ます。オプティマーはこの配列のみを含むようにトリミングされ、余分な遊離非標的結合ヌクレオチド塩基が除去されます。これにより、オプティマーの分子量は29 kDaから5 kDaに減少し、遊離ヌクレオチドの余分な動きが除去されることでエントロピーが減少し、分子の安定性が向上します。[ 5 ] [ 1 ] [ 6 ]
オプティマーの選択には、3つのオプティマー発見プラットフォームが使用されます。[ 7 ]各プラットフォームは、ターゲットタイプに応じてオプティマーを選択するように最適化されています。
オプティマー探索プロセスでは、複数回の選択と逆選択が行われます。各探索プロセスは、オプティマーの選択精度を向上させるために、特定の標的、アッセイ条件、バッファー条件を含めるように調整できます。
オプティマー配位子は固相合成によって製造される。固相化学合成は1960年代にロバート・ブルース・メリフィールドによって発明され、彼は1984年にノーベル化学賞を受賞した。[ 17 ]
固相合成は、すべての試薬と溶媒が自由に通過できるカラム内のフィルターの間に保持された固体支持体上で行われる。[ 18 ]
固相合成は、抗体などのタンパク質親和性試薬の製造に一般的に用いられる細胞ベースの製造方法に比べて、多くの利点がある。
オプティマーリガンドは、小型の合成分子です。単離された各オプティマーの配列は既知であり、供給の安定性が確保されています。これらの合成抗体は、室温で何年も安定しており、性能の低下はありません[ 19 ] 。また、コールドチェーン物流も必要ありません[ 20 ] 。さらに、免疫原性もありません[ 21 ] [ 20 ]。
オプティマー技術は、アプタマーグループによって開発・商品化されており、同社はこれらの親和性試薬を生物製剤や診断ツールとして開発している。
オプティマーリガンドは、創薬および開発での使用について研究されています。オプティマーリガンドの小さなサイズと安定性プロファイルは、免疫原性の欠如と相まって、これらの分子に優れた薬物様特性を与えます。抗体治療薬と同様に、オプティマー治療薬は、新規治療部分の開発のための直接アゴニストまたはアンタゴニストとして使用できます。[ 16 ]さらに、オプティマーは、化学療法剤[ 14 ]、遺伝子サイレンシング治療薬[ 22 ] 、放射性核種などのさまざまな薬物カーゴの標的送達のためのコンジュゲートとして使用できます。
Optimer治療薬は、慢性骨髄単球性白血病（CMML）やその他の骨髄系悪性腫瘍の治療において、重要な遺伝子異常を選択的に標的とすることができるよう、Cancer Research UKと提携して開発されている。[ 16 ]
オプティマー複合体療法は、アストラゼネカ[ 22 ]およびピノバイオ[ 14 ]との提携により開発されている。
Optimer診断は、ポイントオブケア診断のために、バイオセンサー、LFD、ELISAなどのさまざまなプラットフォームで開発されています。現在のパートナーシップには、COVID-19 LFDおよび呼気検査迅速抗原検査[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]、廃水汚染物質のバイオセンサー検査[ 26 ] 、化学療法薬モニタリングのバイオセンサー検査[ 2 ] [ 12 ]、および創薬を支援するバイオマーカー発見プラットフォーム[ 27 ]の開発が含まれます。
オプティマーリガンドは、バイオプロセスで使用するための潜在的なアフィニティリガンドとして、またバイオ分析のための重要な試薬として、多くのパートナーによって研究されています。[ 28 ] [ 29 ]