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1遺伝子1酵素仮説とは、遺伝子は酵素の生成を通じて作用し、各遺伝子は単一の酵素を生成する責任を負い、その酵素が代謝経路の単一のステップに影響を与えるという考え方である。この概念は、ジョージ・ビードルとエドワード・テイタムが1941年に発表した影響力のある論文[ 1 ]で、カビNeurospora crassaの遺伝子変異について提唱し、その後、彼らの共同研究者であるノーマン・ホロウィッツによって「1遺伝子1酵素仮説」と名付けられた[ 2 ]。 2004年、ホロウィッツは「これらの実験は、ビードルとテイタムが『生化学遺伝学』と呼んだ科学の基礎を築いた。実際には、これらは分子遺伝学とその後のすべての発展の幕開けとなった」と回想している[ 3 ] 。1遺伝子1酵素仮説の発展は、後に分子生物学 と呼ばれるようになった分野における最初の重要な成果とみなされることが多い。[ 4 ] この仮説は非常に大きな影響力を持っていたものの、提唱後すぐに単純化しすぎであると認識された。その後の「1遺伝子1ポリペプチド」仮説の再定式化でさえ、遺伝子とタンパク質の関係を説明するには単純すぎると考えられている。[ 5 ]
メンデル遺伝の法則に従う代謝異常の事例は、 1902年にアーチボルド・ガロッドがアルカプトン尿症をメンデル劣性形質として同定したことを皮切りに、以前から知られていたものの、1930年代後半まで、代謝に遺伝学を適用することはほとんど不可能だった。例外の一つは、トーマス・ハント・モーガンのカリフォルニア工科大学研究室でショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の眼の色色素を研究していた遺伝学者、ボリス・エフルッシとジョージ・ビードルの研究である。1930年代半ば、彼らは眼の色に影響を与える遺伝子が連続的に依存しているように見え、ショウジョウバエの正常な赤い眼は、一連の変換を経た色素の結果であることを発見した。異なる眼の色遺伝子の突然変異は、一連の変換の異なる段階で変換を阻害した。そこでビードルは、各遺伝子が色素合成の代謝経路で作用する酵素を担っていると推論した。しかし、それは多様な生物に広く共有されている経路ではなく、比較的表層的な経路であったため、ショウジョウバエの眼の色素代謝の生化学的な詳細についてはほとんど知られていなかった。その経路をより詳細に研究するには、ハエの眼から色素を分離する必要があり、それは非常に面倒なプロセスであった。[ 6 ]
1937年にスタンフォード大学に移籍した後、ビードルは生化学者のエドワード・テイタムと共同でハエの眼の色素の単離に取り組み始めた。このアプローチで一定の成功を収めた後（別の研究者アドルフ・ブーテナントが発見した直後に中間色素の1つを特定した）、ビードルとテイタムは生化学的特性の遺伝学的研究をはるかに容易にする生物、すなわちトーマス・ハント・モーガンの研究者の1人であるカール・C・リンゲグレンが最近遺伝学的研究を行ったパンカビNeurospora crassaに焦点を移した。Neurospora にはいくつかの利点があった。単純な培地で生育でき、成長が速く、生殖時に子嚢胞子を生成するため、分析用の遺伝子変異体を容易に単離できた。彼らは菌類にX線を照射して突然変異を誘発し、培地を変えることで代謝異常のある株を特定した。ビードルとテイタムのこの研究は、ほぼすぐに重要な一般化につながった。これは、最小培地では生育できないが「完全」培地では生育できるほとんどの変異株は、最小培地で生育するために特定のサプリメントを1つだけ追加する必要があるということだった。特定の栄養素（アミノ酸やビタミンなど）の合成が突然変異によって阻害された場合、その変異株は必要な栄養素を培地に追加することで生育できた。この発見は、ほとんどの突然変異が単一の代謝経路にのみ影響することを示唆していた。最初の発見の直後に得られたさらなる証拠は、一般的に経路の1つのステップだけが阻害される傾向があることを示した。1941年に3つのそのような栄養要求性変異株を初めて報告した後、ビードルとテイタムはこの方法を使用して一連の関連する変異株を作成し、いくつかの代謝経路でアミノ酸と他のいくつかの代謝産物が合成される順序を決定した。[ 7 ] これらの実験から明らかになった推論は、各遺伝子の突然変異が単一の酵素の活性に影響を与えるということだった。これは直接的に1遺伝子1酵素仮説につながり、いくつかの修正と改良はあるものの、今日まで基本的に有効であり続けている。Horowitzら[ 8 ]が回想しているように、ビードルとテイタムの研究は、遺伝子が生合成において不可欠な役割を果たしていることも明らかにした。実験が行われた当時（1941年）、遺伝学者以外の人々は、遺伝子はショウジョウバエの目の色や剛毛の配列といった些細な生物学的形質のみを支配し、基本的な生化学的プロセスは細胞質内で未知のプロセスによって決定されると一般的に考えていた。また、多くの著名な遺伝学者も、遺伝子の作用は単純な実験では解明できないほど複雑だと考えていた。このように、ビードルとテイタムは遺伝学に対する私たちの理解に根本的な革命をもたらし、 1958年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
ニューロスポラの栄養変異株は実用的な応用もできることが証明されました。生物科学における軍事資金提供の初期の間接的な例の1つとして、ビードルは（ロックフェラー財団と軍用食糧製造業者協会から）追加の研究資金を獲得し、第二次世界大戦中の兵士に十分な栄養を確保するために食品の栄養含有量を分析できる株を開発しました。[ 9 ]
ビードルとテイタムは、1941年11月15日号の米国科学アカデミー紀要に掲載された、ニューロスポラに関する最初の論文で、「これらの遺伝子自体がシステムの一部であり、酵素として直接作用するか、酵素の特異性を決定することによって、システム内の特定の反応を制御または調節すると考えることは十分に妥当である」と指摘した。この考えは、1917年にはすでに、限られた実験的裏付けはあったものの、示唆されていた。彼らは、この見解を裏付ける新たな証拠を提示し、それをより完全に探求できるようにする研究プログラムの概要を示した。[ 1 ] 1945年までに、ビードル、テイタムらは、ニューロスポラや大腸菌などの他のモデル生物を用いて、代謝経路の各段階が単一の遺伝子によって制御されているという相当な実験的証拠を生み出した。1945年のレビューで、ビードルは「遺伝子は、タンパク質分子の最終的な構造を指示し、それによってその特異性を決定するものとして視覚化できる」と示唆した。彼はまた、「進化過程における経済性の観点から、ごくわずかな例外を除いて、特定の酵素の最終的な特異性はたった一つの遺伝子によって決定されると予想される」と主張した。当時、遺伝子はタンパク質またはヌクレオタンパク質から構成されていると広く考えられていた（ただし、エイブリー・マクラウド・マッカーティ実験および関連研究によって、その考えに疑問が投げかけられ始めていた）。しかし、単一の遺伝子と単一のタンパク質酵素との間の提案された関連性は、遺伝子構造のタンパク質説よりも長く存続した。1948年の論文で、ノーマン・ホロウィッツはこの概念を「一遺伝子一酵素仮説」と名付けた。[ 2 ]
影響力はあったものの、一遺伝子一酵素説は異論なく受け入れられたわけではなかった。マックス・デルブリュックをはじめとする研究者たちは、代謝経路の各段階で実際に関与する酵素が1つだけであるという考えに懐疑的だった。この結果を受け入れた多くの人々にとって、それは遺伝子と酵素の結びつきを強めるものであり、一部の生化学者は遺伝子は酵素であると考えるようになった。これは、タバコモザイクウイルスの複製に関する研究（遺伝的変異があり、多くの酵素反応と同じ自己触媒作用のパターンに従うことが知られていた）や、そのウイルスが明らかに純粋なタンパク質として結晶化されることなど、他の研究とも一致していた。1950年代初頭、アカパンカビの研究結果は広く賞賛されたが、1951年当時の主流の見解は、ビードルがそこから導き出した結論は極めて単純化しすぎているというものだった。[ 8 ] ビードルは1966年に、1951年のコールド・スプリング・ハーバー遺伝子と突然変異に関するシンポジウムを読んだ後、1遺伝子1酵素仮説の支持者は「片手の指で数えられるほどしかおらず、指が2本余るほどだった」という印象を受けたと書いている。[ 10 ] 1950年代初頭までに、ほとんどの生化学者と遺伝学者は、DNAが遺伝子の物理的基盤として最も有力な候補であると考え、1遺伝子1酵素仮説はそれに応じて再解釈された。[ 11 ]
ビードルとテイタムは遺伝子に指示的な役割を帰することで、暗黙のうちに遺伝子に情報伝達能力を認めた。この洞察は遺伝暗号の概念の基礎となった。しかし、DNAが遺伝物質であること、タンパク質がアミノ酸の明確な直線配列から構成されていること、そしてDNA構造が塩基対の直線配列から構成されていることを示す実験が行われるまでは、遺伝暗号を解読するための明確な根拠は得られなかった。
1950年代初頭までに、生化学遺伝学の進歩（当初の仮説に一部起因）により、1遺伝子1酵素仮説は（少なくとも当初の形では）非常にありそうもないものに思えるようになった。1957年から、ヴァーノン・イングラムらは電気泳動と2Dクロマトグラフィーによって、タンパク質（鎌状赤血球ヘモグロビンなど）の遺伝的変異は多量体タンパク質の単一のポリペプチド鎖の違いだけに限定できることを示し、代わりに「1遺伝子1ポリペプチド」仮説につながった。[ 12 ]遺伝学者ローランド・H・デイビス によれば、「1958年までに、いや実際には1948年までに、1遺伝子1酵素はもはや断固として擁護すべき仮説ではなく、単なる研究プログラムの名前になっていた。」[ 13 ]
現在、1つの遺伝子と1つのポリペプチドという観点では、様々な細胞内外の環境シグナルに応じてスプライソソームを用いてRNA転写産物を個別に準備する多くの真核生物における様々なスプライシングバージョンを説明することはできません。このスプライシングは1977年にフィリップ・シャープとリチャード・J・ロバーツによって発見されました[ 14 ]。
歴史家のヤン・サップは、ドイツの遺伝学者フランツ・メウスに関する論争を研究した。 1940年代と50年代の著名な遺伝学者の中には、ビードルとテイタムの1941年の有名な研究よりも前に、メウスが同様の結果を出していたと主張する者もいた。[ 15 ]メウスは藻類クラミドモナスの研究で、1930年代に、生物の生殖を制御するホルモンの生成において、異なる遺伝子が異なる酵素反応に関与していることを示す結果を発表した。しかし、サップが巧みに詳述しているように、これらの結果は、統計的にデータが「真実にしては良すぎる」と感じた他の研究者によって異議を唱えられ、結果は再現できなかった。