がんの中性子捕捉療法

がんの中性子捕捉療法
a. BNCT は、ホウ素 10 に低エネルギー (0.0025 eV) の熱中性子を照射したときに発生する中性子捕獲および崩壊反応に基づいています。結果として生じる10 B(n,α) 7 Li 捕獲反応により、高線形エネルギー付与 (LET) α 粒子 (剥ぎ取られたヘリウム原子核 [ 4 He]) と反跳するリチウム 7 ( 7 Li) 原子が生成されます。b . α 粒子の飛程が短い (5～9 μm) ため、ホウ素含有細胞への破壊効果は制限されます。理論的には、必要な量の10 B と中性子が腫瘍細胞に送達されれば、BNCT は隣接する正常組織を温存しながら悪性細胞を選択的に破壊することができます。Barth RF、Mi P、Yang W (2018 年 6 月) から転載。「がんの中性子捕獲療法のためのホウ素送達剤」。Cancer Communications。38 (1): 35. doi :10.1186/s40880-018-0299-7 PMC  6006782. PMID  29914561)。
専門	腫瘍学
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中性子捕捉療法( NCT ) は、原発性脳腫瘍、頭頸部領域の再発癌、皮膚および皮膚外黒色腫などの局所浸潤性悪性腫瘍を治療するための放射線療法の一種です。これは 2 段階のプロセスです。最初に、低エネルギーの「熱」中性子を捕捉する傾向が高い安定同位体ホウ素 10 ( ¹⁰ B )を含む腫瘍局在化薬剤を患者に注射します。10 Bの中性子断面積( 3,837バーン) は、組織内に存在する窒素、水素、酸素などの他の元素の 1,000 倍です。第2^段階では、患者に熱外中性子を照射します。熱外中性子の発生源は、以前は原子炉でしたが、現在はより高エネルギーの熱外中性子を生成する加速器です。組織を貫通する際にエネルギーを失った後、結果として生じる低エネルギーの「熱」中性子は^{10 B 原子によって捕獲されます。その結果生じる崩壊反応により、十分な10} B を吸収した癌細胞を死滅させる高エネルギーのアルファ粒子が生成されます。

これまでのNCTの臨床経験はすべてホウ素10を用いたものであるため、この方法はホウ素中性子捕捉療法（BNCT）として知られています。^[1]ガドリニウムなどの他の非放射性同位元素の使用は実験動物研究に限られており、臨床的には行われていません。BNCTは、現在治癒不可能な神経膠芽腫などの悪性脳腫瘍、さらに最近では頭頸部の局所進行性再発癌、そして頻度ははるかに低いが主に皮膚と生殖器領域を含む表在性黒色腫に対する従来の放射線療法の代替として評価されています。^{[1] [2] [3]}

ジェームズ・チャドウィックは1932年に中性子を発見しました。その後まもなく、HJテイラーはホウ素10の核が低エネルギーの「熱」中性子を捕獲する傾向が高いことを報告しました。この反応により、ホウ素10の核はヘリウム4の核（アルファ粒子）とリチウム7のイオンに崩壊します。^[4] 1936年、ペンシルベニア州フィラデルフィアのフランクリン研究所の科学者GLロッカーは、この発見の治療の可能性を認識し、この特定のタイプの中性子捕獲反応が癌の治療に使用できることを示唆しました。^{[5] [1]}マサチューセッツ総合病院の脳神経外科医ウィリアム・スウィートは、1951年にホウ素送達剤としてホウ砂を使用し、すべての脳腫瘍の中で最も悪性度の高い多形性神経膠芽腫（GBM）の治療にBNCTを使用する可能性を初めて示唆しました。 ^{[6]その後、リー・ファーが米国ニューヨーク州ロングアイランドのブルックヘブン国立研究所[7]}で特別に建設された原子炉を使用して臨床試験を開始しました。 別の臨床試験は、1954年にマサチューセッツ総合病院のスウィートがボストンのマサチューセッツ工科大学（MIT）の研究用原子炉を使用して開始しました。^[6]

世界中の多くの研究グループが、スウィートとファーによる初期の画期的な臨床研究、そしてその後の1960年代の畠中洋による先駆的な臨床研究を継続し、脳腫瘍の患者を治療してきました。^[8]それ以来、日本、米国、スウェーデン、フィンランド、チェコ共和国、台湾、アルゼンチンなど多くの国で臨床試験が行われてきました。福島の原子力事故（2011年）の後、そこでの臨床プログラムは原子炉中性子源から、組織を貫通すると熱中性子になる高エネルギー中性子を生成する加速器に移行しました。^[要出典]

中性子捕捉療法は、治療効果を得るために 2 つの別個の要素で構成されるバイナリ システムです。各要素自体には腫瘍を殺す作用はありませんが、組み合わせると癌細胞に対して非常に致命的になります。

BNCT は、天然元素ホウ素の約 20% を占める非放射性ホウ素 10に適切なエネルギーの中性子を照射して励起ホウ素 11 ( ^{11 B*) を生成するときに発生する核捕獲および崩壊反応に基づいています。これは放射性崩壊を起こし、高エネルギー}アルファ粒子( ⁴ He 核) と高エネルギーリチウム 7 ( ⁷ Li) 核を生成します。核反応は次のとおりです。^{[引用が必要]}

¹⁰ B + n_番目→ [ ¹¹ B] *→ α + ⁷ Li + 2.31 MeV

アルファ粒子とリチウム原子核はどちらも、反応のすぐ近く、5～9  μmの範囲で、近接したイオン化を生成します。これは標的細胞の直径とほぼ同じであるため、捕獲反応の致死性はホウ素含有細胞に限定されます。したがって、BNCT は生物学的および物理的に標的化されたタイプの放射線療法と見なすことができます。BNCT の成功は、腫瘍に十分な量の¹⁰ B を選択的に送達し、周囲の正常組織に少量のみを局在させることにかかっています。^[8]したがって、正常組織は、十分な量のホウ素 10 を吸収していなければ、中性子捕獲および崩壊反応を免れます。ただし、正常組織の耐性は、正常組織の水素と窒素で発生する核捕獲反応によって決まります。^[8]

多種多様なホウ素送達剤が合成されている。^[9] 1つ目は主に日本で使用されている多面体ボランアニオン、ボロカプテートナトリウムまたはBSH（Na ₂ B ₁₂ H ₁₁ SH）であり、2つ目はフェニルアラニンのジヒドロキシボリル誘導体で、ボロノフェニルアラニンまたはBPAと呼ばれる。後者は多くの臨床試験で使用されている。静脈内注入によるBPAまたはBSHの投与後、腫瘍部位に中性子を照射する。中性子の発生源は、最近まで特別に設計された原子炉であったが、現在は中性子加速器である。 1994年まで、低エネルギー（< 0.5 eV）の熱中性子ビームが日本^[10]と米国^{[6] [7]}で使用されていましたが、組織への浸透深度が限られているため、より深く浸透する高エネルギー（> 0.5eV < 10 keV）の熱外中性子ビームが、米国^{[11] [12]、}欧州^{[13] [14]、}日本^{[15] [16]}、アルゼンチン、台湾、中国での臨床試験では最近まで加速器が原子炉に取って代わっていました。理論的には、BNCTは、隣接する正常細胞や組織に放射線障害を与えることなく腫瘍細胞を標的とすることができる、 選択性の高いタイプの放射線療法です。従来の分割外部ビーム光子照射では6～7週間かかるのに対し、1～2回の照射で最大60～70グレイ（Gy）の線量を腫瘍細胞に照射できます。しかし、BNCTの有効性は、腫瘍内、より具体的には腫瘍を構成する細胞内における¹⁰ Bの比較的均一な細胞分布に依存しており、これが未解決の主な問題の一つであり、BNCTの成功を制限している。^[1]

BNCT における腫瘍組織と正常組織への放射線量は、3 種類の直接電離放射線からのエネルギー蓄積によるもので、これらの放射線は線エネルギー付与(LET) の点で異なります。線エネルギー付与とは、電離粒子の経路に沿ったエネルギー損失率です。^{[引用が必要]}

1. 低LETガンマ線。主に正常組織の水素原子による熱中性子の捕獲によって生じる[ ^1H (n,γ) ^2H ]。

2.高速中性子の散乱と窒素原子による熱中性子の捕獲によって生成される高LET陽子[ ^14N (n,p) ^14C ]

3. 高LETで重い電荷を持つアルファ粒子（ヘリウム[ ^4He ]原子核の剥ぎ取り）とリチウム-7イオン。10B [ ^{10B ( n} ,α) ^7Li ]との熱中性子捕獲および崩壊反応の生成物として放出されます。

腫瘍と周囲の正常組織の両方が放射線照射野内に存在するため、理想的なエピサーマル中性子ビームを使用した場合でも、高 LET 放射線と低 LET 放射線の両方からなる非特異的な背景線量は避けられません。しかし、腫瘍内の¹⁰ B の濃度が高いと、隣接する正常組織よりも高い総線量を受けることになり、これが BNCT の治療効果の根拠となります。^{[17]あらゆる組織に照射される総放射線量（Gy）は、高 LET 線量成分のそれぞれに重み付け係数（Gy} _w ）を乗じた合計として光子当量単位で表すことができます。重み付け係数は、これらの成分のそれぞれの放射線生物学的効果の増加に依存します。^[要出典]

生物学的加重係数は、ボロノフェニルアラニン (BPA) と熱外中性子ビームを組み合わせて使用​​した、高悪性度神経膠腫の患者に対する最近のすべての臨床試験で使用されています。頭皮への放射線量の¹⁰ B(n,α) ^{7 Li 部分は、血液:頭皮のホウ素濃度比を 1.5:1、皮膚における BPA の}複合生物学的効果 (CBE) 係数を 2.5 と想定して、BNCT 時の血液中の測定されたホウ素濃度に基づいています。アルファ粒子などのビームの高 LET 成分については、すべての組織で相対生物学的効果 (RBE) または CBE 係数 3.2 が使用されています。RBE 係数は、さまざまな種類の電離放射線の生物学的効果を比較するために使用されます。高 LET 成分には、正常組織の窒素との捕獲反応によって生じる陽子、および高速中性子と水素の衝突によって生じる反跳陽子が含まれます。 [ ^{17]臨床放射線の}放射線量の推定に実験的に得られた値を使用するためには、ヒトにおけるホウ素送達剤の組織分布が実験動物モデルのものと類似している必要があることを強調する必要がある。^{[17] [18]計算線量測定と}治療計画に関するより詳細な情報については、興味のある読者はこの主題に関する包括的なレビューを参照されたい。^[19]

BNCT用のホウ素送達剤の開発は1960年代初頭に始まり、現在も継続中の困難な作業です。BNCTでの使用を期待して、ホウ素10を含む送達​​剤が数多く合成されています。 ^{[9] [20] [21]}ホウ素送達剤の成功に最も重要な要件は次のとおりです。

• 全身毒性および正常組織への取り込みは低いが、腫瘍への取り込みは高く、同時に腫瘍：脳（T：Br）および腫瘍：血液（T：Bl）の濃度比も高い（> 3～4：1）。
• ^{腫瘍濃度は約20～50μg 10} B/g腫瘍の範囲です。
• BNCT 中の血液および正常組織からの急速な消失と腫瘍内での持続。

しかし、2021年現在、これらの基準をすべて満たすホウ素送達剤は存在しません。新しい化学合成技術の開発と、効果的な薬剤に必要な生物学的および生化学的要件とその送達方法に関する知識の増加により、多種多様な新しいホウ素剤が登場しています（表1の例を参照）。ただし、これらの化合物のうち、大型動物でテストされたのは1つだけで、臨床的に使用されているのはボロノフェニルアラニン（BPA）とボロカプテートナトリウム（BSH）のみです。^[1]

^a送達剤は、BNCT に対する潜在的な有用性を示す順序で記載されていません。これらの送達剤はいずれも、イヌでも評価されているホウ素化ポルフィリン (BOPP) を除いて、マウスとラットより大きい動物で評価されていません。ただし、イヌに対する BOPP の重篤な毒性のため、それ以上の研究は行われませんでした。
^b最新のレビューについては、Barth, RF, Mi, P., and Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( doi :10.1186/s40880-018-0299-7), 2018 を参照してください。
^cこの表で使用されている略語は、次のように定義されています。BNCT、ホウ素中性子捕捉療法。DNA、デオキシリボ核酸。EGF、上皮成長因子。EGFR、上皮成長因子受容体。MoAbs、モノクローナル抗体。 VEGF、血管内皮増殖因子。

ホウ素送達剤の開発における主な課題は、正常組織への放射線照射を最小限に抑えながら、腫瘍部位に治療線量の放射線を照射するのに十分なホウ素濃度（腫瘍1gあたり20～50μg）を達成するために、腫瘍を選択的に標的とする必要があることです。正常な脳細胞が存在する状態で浸潤性腫瘍（神経膠腫）細胞を選択的に破壊することは、体の他の部位の悪性腫瘍と比較してさらに大きな課題です。悪性神経膠腫は正常な脳への浸潤性が高く、組織学的に多様で、ゲノムプロファイルが不均一であるため、すべてを死滅させることは非常に困難です。^[6]

また、ガドリニウム-157（¹⁵⁷ Gd）をNCTの捕捉剤として使用できる可能性についても、以下の理由から関心が寄せられている： ^[22] まず第一に、その中性子捕捉断面積は254,000バーンと非常に高い。第二に、Gd-DTPA（ガドペンテト酸ジメグルミン マグネビスト）などのガドリニウム化合物は、脳腫瘍の磁気共鳴画像（MRI）の造影剤として日常的に使用されており、組織培養（ in vitro ）で脳腫瘍細胞に高く取り込まれることが示されている。^[23]第三に、ガンマ線と内部転換およびオージェ電子は、¹⁵⁷ Gd（n、γ）¹⁵⁸ Gd捕捉反応（¹⁵⁷ Gd + n _th（0.025eV）→ [ ¹⁵⁸ Gd] → ¹⁵⁸ Gd + γ + 7.94 MeV）の生成物である。ガンマ線はアルファ粒子に比べて経路長が長く、透過深度も桁違いに深いが、他の放射線生成物（内部転換およびオージェ電子）は経路長が細胞直径程度であり、DNAに直接損傷を与える可能性がある。したがって、 ¹⁵⁷ Gdが細胞核内に局在していれば、DNA損傷の生成に非常に有利となる。しかし、ガドリニウムを生物学的に活性な分子に組み込む可能性は非常に限られており、Gd NCTの潜在的な送達剤はごくわずかしか評価されていない。^{[24] [25]}実験動物でGdに関する研究は比較的少なく、ホウ素含有化合物（表1）の研究は多数行われており、ホウ素含有化合物は合成され、実験動物（in vivo）で評価されている。Gd送達剤としてGd含有MRI造影剤マグネビストを使用した試験管内活性は実証されているが^[26]、実験動物腫瘍モデルにおけるGd NCTの有効性を実証した研究は非常に少なく^{[25] [27]}、文献での引用不足からも明らかなように、2019年現在、Gd NCTはヒトへの臨床使用には至っていない。

2014 年まで、NCT 用の中性子源は原子炉に限られていました。^[28]原子炉由来の中性子は、エネルギーによって熱中性子 (E _n < 0.5 eV)、熱外中性子 (0.5 eV < E _n < 10 keV)、高速中性子 (E _{n >10 keV) に分類されます。熱中性子は通常}¹⁰ B(n,α) ⁷ Li 捕獲反応を開始するため、BNCT にとって最も重要です。ただし、浸透深度が限られているため、組織を浸透するとエネルギーを失って熱範囲に落ちる熱外中性子は、黒色腫などの皮膚腫瘍以外の臨床治療には使用されていません。^[要出典]

非常に優れた中性子ビーム品質を持つ原子炉が数多く開発され、臨床的に使用されています。これには以下のものが含まれます。^[要出典]

1. 日本の熊取町にある京都大学原子炉実験所（KURRI）
2. マサチューセッツ工科大学研究炉（MITR）
3. フィンランド、エスポーのVTT技術研究センターにあるFiR1（Triga Mk II）研究炉。
4. アルゼンチンのバリローチェにあるRA-6 CNEA炉。
5. オランダのペッテンの高中性子束原子炉（HFR）
6. 台湾、新竹の国立清華大学にある清華オープンプール原子炉（THOR）。^[29]
7. 日本原子力研究開発機構 JRR-4（東海村）
8. 中国北京の独立施設にあるコンパクトな院内中性子照射装置（IHNI）。^[30]

2021 年 5 月現在、アルゼンチン、中国、台湾の原子炉のみが臨床的に使用されています。2022 年頃から、フィンランドでの臨床研究で、マサチューセッツ州ダンバースの Neutron Therapeutics 社が米国で設計・製造した加速器中性子源が使用される予定です。

1950年代になって初めて、ニューヨークのブルックヘブン国立研究所（BNL）のファー氏^[7]とマサチューセッツ総合病院（MGH）のスウィート氏とブラウネル氏によって、マサチューセッツ工科大学（MIT）の原子炉（MITR）^[31]と数種類の低分子量ホウ素化合物をホウ素送達剤として使用した最初の臨床試験が開始されました。^[32]しかし、これらの研究の結果は期待外れであり、1990年代まで米国ではさらなる臨床試験は行われませんでした。

2年間のフルブライト研究員としてMGHのスウィート研究室に在籍した後、1967年に畑中宏が日本で臨床研究を開始した。彼は組織浸透性の低い低エネルギー熱中性子ビームと、MGHのアルバート・ソロウェイがホウ素送達剤として評価していたボロカプテートナトリウム（BSH）をホウ素送達剤として使用した。^[33]畑中の処置では、^[34]可能な限り多くの腫瘍を外科的に切除し（「腫瘍摘出」）、その後しばらくして、BSHをゆっくりと注入し、通常は動脈内、後に静脈内に投与した。12～14時間後、いくつかの異なる原子炉のいずれかで低エネルギー熱中性子ビームを使用してBNCTが行われた。熱中性子ビームは組織を透過する特性が低いため、露出した脳に直接照射するためには皮膚を反射させ、骨片を持ち上げることが必要であり、この手順はスウィート氏とその協力者によって初めて使用された。

約200人以上の患者が畑中氏によって治療され、その後、彼の同僚である中川氏によって治療された。^[10]腫瘍の顕微鏡的診断、腫瘍のグレード、サイズ、および患者の通常の日常生活を遂行する能力（カルノフスキーパフォーマンスステータス）の点で、患者集団の不均一性のため、治療効果について決定的な結論を出すことはできなかった。しかし、生存データは当時の標準治療で得られたデータよりも悪くはなく、長期生存した患者が数名おり、おそらく彼らの脳腫瘍は治癒していた。^[10]

脳腫瘍患者に対するBNCTは、1990年代半ばに米国で再開されました。ブルックヘブン国立研究所のブルックヘブン医療研究用原子炉(BMRR)とハーバード大学/マサチューセッツ工科大学(MIT)の研究用原子炉(MITR) ^{[12]では、Chanana、Diaz、Coderre [ 11]}とその同僚が行いました。初めてBPAがホウ素送達剤として使用され、患者は熱中性子よりも組織透過性が高い高エネルギーの熱外中性子のコリメートビームで照射されました。ハーバード大学医学部とMITのザメンホフが率いる研究グループは、臨床試験で熱外中性子ビームを使用した最初の研究グループでした。当初は皮膚黒色腫の患者が治療されていたが、脳腫瘍、具体的には脳転移性黒色腫と原発性神経膠芽腫 (GBM) の患者にも治療が拡大された。研究チームには、MIT の Otto Harling 氏とボストンの Beth Israel Deaconess Medical Center の放射線腫瘍医 Paul Busse 氏が参加した。ハーバード-MIT 研究グループによって合計 22 人の患者が治療された。皮膚黒色腫の患者 5 人も MIT 研究炉 (MITR-II) の熱外中性子ビームを使用して治療され、その後、脳腫瘍の患者は、元の MITR-II ビームよりはるかに優れた特性を持ち、捕捉剤として BPA を使用した、MIT 原子炉の再設計されたビームを使用して治療された。ハーバード-MIT で治療された症例の臨床結果は Busse 氏によってまとめられている。^[12]この治療法は忍容性が良好であったが、BNCTを受けた患者と従来の体外放射線照射を受けた患者の平均生存期間（MST）に有意差はなかった。^[12]

日本の大阪医科大学の宮武真一と川端真司^{[15] [16]}は、BPA（500 mg/kg）を単独、またはBSH（100 mg/kg）と組み合わせて2時間かけて静脈内（iv）注入し、続いて京都大学原子炉研究所（KURRI）で中性子照射を行う大規模な臨床研究を実施しました。最初の試験で高悪性度神経膠腫の患者10人の平均生存期間（MST）は15.6か月で、1人が長期生存（5年以上）しました。^[16] BNCTとX線照射を併用するとBNCT単独の場合と比較して生存率が向上することを示した実験動物データ^[35]に基づき、宮武と川端は、上記のようにBNCTとX線ブーストを組み合わせました。^[15]総線量20～30 Gyが1日2 Gyずつ分割して投与されました。この患者群のMSTは23.5か月で、脱毛（脱毛症）以外の有意な毒性は観察されなかった。しかし、これらの患者のかなりのサブセット（その多くは小細胞変異型神経膠芽腫であった）で、腫瘍の脳脊髄液播種が発生した。^[36]宮武と彼の同僚は、他のすべての治療法に抵抗性であった再発性高悪性度髄膜腫（HGM）の患者44人のコホートも治療した。^[37]臨床レジメンは、日本の熊取町にある京都大学原子炉研究所で中性子照射の2時間前にボロノフェニルアラニンを静脈内投与することから構成されていた。有効性は、腫瘍の縮小の放射線学的証拠、最初の診断後の全生存期間（OS）、BNCT後のOS、および治療失敗に関連する放射線学的パターンを使用して決定された。BNCT後のOSの中央値は、診断後29.6か月と98.4か月であった。より低悪性度の腫瘍の患者でより良い反応が見られた。 36 人の患者のうち 35 人で腫瘍の縮小が見られ、無増悪生存期間 (PFS) の中央値は 13.7 か月でした。患者の腫瘍の局所制御は良好で、腫瘍の局所再発を経験した患者はわずか 22.2% であったことからそれが証明されています。これらの結果から、BNCT は治療抵抗性の HGM 患者において、腫瘍の増殖を局所的に制御し、腫瘍を縮小し、許容できる安全性で生存率を改善するのに効果的であると結論付けられました。

山本らが実施した別の日本の試験では、BPAとBSHが1時間かけて注入され、その後、日本研究用原子炉（JRR）-4号炉でBNCTが行われた。^[38]患者はその後、BNCTの完了後にX線ブーストを受けた。全体の中央生存期間（MeST）は27.1か月で、1年生存率と2年生存率はそれぞれ87.5％と62.5％であった。宮武、川端、山本の報告に基づくと、BNCTとX線ブーストを組み合わせることで、大きな治療効果が得られる可能性がある。しかし、この併用療法を単独で、または化学療法や免疫療​​法などの他のアプローチと組み合わせて最適化し、より多くの患者集団で評価するには、さらなる研究が必要である。^[39]

フィンランドのBNCTプログラムの技術的および物理的側面は、Savolainenらによってかなり詳細に説明されている。^[43]ヘルシンキ大学中央病院とフィンランドのVTT技術研究センターのHeikki JoensuuとLeena Kankaanrantaが率いる臨床医チームと、Iro AuterinenとHanna Koivunoroが率いる原子力技術者チームは、再発性悪性神経膠腫（神経膠芽腫）および頭頸部がんの約200人以上の患者を治療した。これらの患者は標準治療を受け、再発し、その後再発時にホウ素送達剤としてBPAを使用してBNCTを受けた。^{[13] [14]}神経膠腫患者の進行までの平均期間は3か月で、全体のMeSTは7か月であった。これらの結果を、再発性悪性神経膠腫患者で報告された他の結果と比較することは困難ですが、再発腫瘍患者の救済療法としてBNCTを使用する将来の研究の出発点となります。財政的理由を含むさまざまな理由により、^[44]この施設ではそれ以上の研究は行われておらず、この施設は廃止されました。ただし、Neutron Therapeuticsによって設計および製造された加速器を使用して、BNCT治療用の新しい施設が設置されました。^[45]この加速器は病院で使用するために特別に設計されており、2021年に線量測定研究が完了した後、BNCT治療と臨床研究がそこで実施される予定です。フィンランド人と外国人の両方の患者がこの施設で治療を受けると予想されています。^{[46] [47] [48]}

原子炉中性子源を使用したBNCTによる脳腫瘍の治療に関するこのセクションを締めくくるにあたり、スウェーデンのスタッドスヴィクでStenstam、Sköld、Capalaと彼らの同僚が、米国と日本で最初に使用された熱ビームよりも組織浸透性に優れたスタッドスヴィク原子炉で生成されたエピサーマル中性子ビームを使用して実施した臨床試験について簡単に要約する。この研究は、投与されたBPAの総量が増加し（900 mg/kg）、6時間かけて静脈内注入されたという点で、これまでのすべての臨床試験とは大きく異なっていた。これは、6時間の注入後に浸潤腫瘍細胞によるBPAの取り込みが促進されることを実証した神経膠腫を持つラットの実験動物研究に基づいていた。^{[33] [40] [41] [49]} BPAのより長い注入時間は、この研究に登録された30人の患者によく耐えられた。全員が2照射野で治療され、脳全体の平均線量は3.2～6.1 Gy（加重）で、腫瘍への最小線量は15.4～54.3 Gy（w）であった。スウェーデンの研究者らの間では、結果の評価に関して意見の相違があった。不完全な生存データに基づくと、MeSTは14.2か月、腫瘍進行までの期間は5.8か月と報告された。^[40]しかし、完全な生存データのより慎重な調査^[41]により、MeSTは17.7か月であることが明らかになった。これに対し、標準治療である手術、続いて放射線療法（RT）および薬剤テモゾロミド（TMZ）を受けた患者で報告されている15.5か月であった。^[50]さらに、有害事象の頻度はBNCT後（14%）の方が放射線療法（RT）単独後（21%）よりも低く、これらは両方ともRTとTMZの併用後に見られるものよりも低かった。高用量の BPA と 6 時間の注入時間を使用して得られたこの生存率の改善データが、できればランダム化臨床試験で他の人によって確認されれば、特に光子ブーストと組み合わせた場合、脳腫瘍の BNCT における大きな前進となる可能性があります。

過去 15 年間で最も重要な臨床的進歩は^[51]、他のすべての治療が無効であった頭頸部領域の再発腫瘍の患者の治療に BNCT を適用したことです。これらの研究は、最初に日本で Kato らによって開始されました。^{[51] [52]}その後、他のいくつかの日本のグループと、フィンランドの Kankaanranta、Joensuu、Auterinen、Koivunoro とその同僚が続きました。^[14]これらの研究はすべて、ホウ素送達剤として BPA を使用し、通常は単独で使用しましたが、BSH と併用することもありました。さまざまな組織病理学的タイプの腫瘍を持つ非常に異質な患者群が治療されましたが、その大部分は再発扁平上皮癌でした。Kato らは、それ以上の治療オプションがない進行癌の患者 26 例について報告しました。^[51] BPA + BSHまたはBPA単独を1時間または2時間の静脈内注入で投与し、その後エピサーマルビームを使用してBNCTを行った。このシリーズでは、12例で完全退縮、10例で部分退縮、3例で進行が認められた。MSTは13.6か月で、6年生存率は24％であった。治療に関連する重大な合併症（「有害」事象）には、一過性の粘膜炎、脱毛症、まれに脳壊死および骨髄炎が含まれた。

Kankaanrantaらは、頭頸部領域の手術不能な局所再発扁平上皮癌患者30人を対象とした前向き第I/II相試験の結果を報告した。^[14]患者は、BPA（400 mg/kg）を2時間かけて静脈内投与し、続いて中性子照射を行うBNCT治療を2回、または少数の例では1回受けた。評価した患者29人のうち、完全寛解が13人、部分寛解が9人であり、全体的な奏効率は76%であった。最も一般的な有害事象は、口腔粘膜炎、口腔痛、および倦怠感であった。臨床結果に基づき、BNCTは、手術不能で以前に放射線治療を受けた頭頸部癌患者の治療に有効であると結論付けられた。一部の奏効は持続したが、通常は以前に再発した腫瘍の部位で進行がよく見られた。中性子源のセクションで前述したように、直接関与している2社、VTT社とBoneca社の経済的困難など、さまざまな理由により、フィンランドでのすべての臨床試験は終了している。しかし、Neutron Therapeutics社が設計・製造し、ヘルシンキ大学病院に設置された加速器中性子源を使用した臨床試験は、2022年までに完全に機能するようになる予定である。^[45]最後に、台北栄民総合病院のLing-Wei Wang氏と彼の同僚が率いる台湾のグループは、国立清華大学の清華開放型原子炉（THOR）で局所再発性頭頸部がんの患者17人を治療した。^[53] 2年全生存率は47％、2年局所領域制御率は28％であった。治療レジメンをさらに最適化するためのさらなる研究が進行中である。

BNCTで治療された他の頭蓋外腫瘍には悪性黒色腫がある。最初の研究は日本で神戸大学皮膚科の故三島豊と彼の臨床チームによって行われた^[54]。局所に注入されたBPAと熱中性子ビームが使用されていた。三島が最初にBPAをホウ素送達剤として使用し、その後この方法がブルックヘブン国立研究所のCoderreらによる実験動物研究に基づいて他の種類の腫瘍にも拡張されたことを指摘しておくことが重要である。^[55]ほぼすべての患者で局所制御が達成され、一部の患者では黒色腫が治癒した。頭頸部、外陰部の黒色腫、および生殖器領域の乳房外パジェット病の患者は平塚らによって治療され、有望な臨床結果が得られている。^[56]アルゼンチンで黒色腫の治療を目的としたBNCTの最初の臨床試験は2003年10月に実施され^[57]、それ以来、バリローチェのRA-6原子炉での第2相臨床試験の一環として、皮膚黒色腫の患者数名が治療を受けてきました。中性子ビームは、表面腫瘍の治療に使用できる熱中性子と超熱中性子の混合スペクトルを持っています。^[57]北京の院内中性子照射装置（IHNI）は、少数の皮膚黒色腫患者の治療に使用され、24か月以上の追跡期間中に原発病変の完全な反応と晩期放射線障害の証拠はありませんでした。^[58]

イタリアのパヴィア大学のゾンタと彼の同僚らは、肝臓に転移した大腸がんの患者2人を治療した。^[59] 1人目は2001年に、2人目は2003年半ばに治療された。患者はBPAの静脈内注入を受け、続いて肝臓を摘出（肝切除）し、体外で放射線を照射（体外BNCT）した後、患者に再移植した。1人目の患者は驚くほど良好な結果を示し、治療後4年以上生存したが、2人目は心臓合併症で1ヶ月以内に死亡した。^[60]これは明らかに、肝転移の治療としては非常に困難なアプローチであり、広く使用される可能性は低い。しかし、1人目の患者での良好な臨床結果により、原理実証が確立された。最後に、日本の明治薬科大学の柳江と彼の同僚は、BNCTを使用して再発性直腸がんの患者数人を治療した。長期的な結果は報告されていないが、短期的な臨床反応の証拠があった。^[61]

加速器は現在、臨床BNCT用の熱外中性子の主な発生源となっている。その使用に関する最初の論文は1980年代に発表され、BlueとYanch ^[62]がまとめているように、このテーマは2000年代初頭に活発な研究分野となった。しかし、臨床使用に向けた開発に弾みをつけたのは、2011年に日本で発生した福島原発事故であった。加速器は熱外中性子の発生にも使用できる。現在、いくつかの加速器ベース中性子源（ABNS）が市販されているか、開発中である。既存または計画中のシステムのほとんどは、リチウム7反応⁷ Li(p,n) ⁷ Beまたはベリリウム9反応⁹ Be(p,n) ⁹ Bのいずれかを使用して中性子を発生させているが、他の核反応も検討されている。^[63]リチウム7反応には1.9～3.0MeVのエネルギーを持つ陽子加速器が必要ですが、ベリリウム9反応では通常5～30MeVのエネルギーを持つ加速器を使用します。リチウム7反応に必要な陽子エネルギーが低いことに加え、その主な利点は生成される中性子のエネルギーが低いことです。これにより、より小さな減速材、より「クリーンな」中性子ビーム、および中性子の活性化の低減が可能になります。ベリリウム9反応の利点には、ターゲットの設計と廃棄が簡素化され、ターゲットの寿命が長く、必要な陽子ビーム電流が低くなることなどがあります。

BNCT の陽子ビームは非常に強力 (約 20-100 kW) であるため、中性子生成ターゲットには、ターゲットを損傷から保護するために、熱を安全かつ確実に除去できる冷却システムを組み込む必要があります。リチウム 7 の場合、ターゲット材料の融点が低く、化学的に揮発性があるため、この要件は特に重要です。この問題を解決するために、液体ジェット、マイクロチャネル、回転ターゲットが採用されています。何人かの研究者は、ターゲット材料が冷却剤としても機能する液体リチウム 7 ターゲットの使用を提案しています。^{[64] [65]}ベリリウム 9 の場合、陽子が静止してエネルギーの多くを冷却液に蓄える「薄い」ターゲットを使用できます。ビーム照射によるターゲットの劣化 (「ブリスター」) は、ブリスターに耐性のある材料の層を使用するか、陽子を広いターゲット領域に分散させることによって解決する必要がある別の問題です。核反応により、< 100keV から数十 MeV までのエネルギーを持つ中性子が生成されるため、ビーム成形アセンブリ (BSA) ^[66]を使用して中性子ビームを減速、フィルタリング、反射、コリメートし、望ましいエピサーマルエネルギー範囲、中性子ビームのサイズと方向を達成する必要があります。BSA は通常、各機能に適した核特性を持つさまざまな材料で構成されています。適切に設計された BSA は、高速中性子、熱中性子、ガンマ線による汚染を最小限に抑えながら、陽子あたりの中性子収量を最大化する必要があります。また、開口部に対する患者の柔軟な位置決めを可能にする、明確に区切られ、概ね前方に向いたビームを生成する必要があります。^[67] ABNS の重要な課題の 1 つは、治療時間の長さです。中性子ビームの強度によっては、治療に最大 1 時間以上かかる場合があります。したがって、固定中の患者の快適さと、24 時間以内に治療できる患者の数を増やすために、治療時間を短縮することが望ましいです。 BSA を調整して同じ陽子電流で中性子ビームの強度を高めることは、多くの場合、ビーム品質の低下 (ビーム内の不要な高速中性子またはガンマ線のレベルが上昇したり、ビームのコリメーションが不十分になったりする) を犠牲にして達成されます。したがって、ABNS BNCT システムによって供給される陽子電流を増やすことは、依然として技術開発プログラムの重要な目標です。

以下の表は、臨床使用のための既存または計画中の ABNS インストールをまとめたものです (2024 年 11 月更新)。

再発性悪性神経膠腫の治療

BNCTを臨床的に前進させる上で最も大きな進歩は、日本でサイクロトロン中性子源（c-BNS）が導入されたことです。宮武真一と川端真司は、再発性神経膠芽腫（GBM）患者の治療を先導してきました。^{[74] [75]}彼らの第2相臨床試験では、大阪医科大学関西BNCT医療センターの住友重機械工業の加速器を使用して、合計24人の患者を治療しました。^[74]これらの患者の年齢は20歳から75歳までで、全員が手術に続いてテモゾロミド（TMZ）による化学療法と従来の放射線療法からなる標準的な治療を受けていました。彼らは腫瘍が再発し、サイズが進行していたため、BNCTによる治療の候補者でした。被験者は中性子照射前に、 ¹⁰ Bを豊富に含むボロノフェニルアラニン（「ボロファラン」、ステラファーマ株式会社、大阪、日本）の独自製剤の静脈内注入を受けた。この研究の主要評価項目はBNCT後の1年生存率で、79.2％、全生存率の中央値は18.9か月であった。これらの結果に基づいて、c-BNS BNCTは安全であり、再発性神経膠腫患者の生存率を延長させるという結論が下された。再照射による脳浮腫のリスクは増加したが、これは容易に制御できた。^[74]この試験の結果、住友加速器は医療機器を管轄する日本の規制当局によって承認され、再発性高悪性度（悪性）髄膜腫の患者を対象にさらなる研究が行われている。しかし、GBM患者の治療に関するさらなる研究は、結果の追加分析を待って保留されている。

頭頸部の再発性または局所進行性癌の治療

日本の郡山にある南東北BNCT研究センターの広瀬勝己氏と彼の同僚は最近、頭頸部領域の再発腫瘍を持つ21人の患者を治療した後の結果を報告した。^[76]これらの患者は全員、手術、化学療法、および従来の放射線療法を受けていた。彼らのうち8人は再発扁平上皮癌（R-SCC）、13人は再発（R）または局所進行（LA）非扁平上皮癌（nSCC）であった。全奏効率は71％で、R-SCC患者に対する完全奏効率と部分奏効率はそれぞれ50％と25％、RまたはLA SCC患者に対してはそれぞれ80％と62％であった。R-SCCまたはR/LA nSCC患者の全2年生存率はそれぞれ58％と100％であった。この治療は忍容性が良好で、有害事象はこれらの腫瘍の従来の放射線治療で通常みられるものであった。これらの患者は、¹⁰ Bを豊富に含むボロノフェニルアラニン（ボロファラン）の独自製剤を静脈内投与された。加速器の製造元は特定されていないが、報告書の謝辞に記載されているように、おそらく住友重機械工業株式会社製のものと思われる。^[76] この第II相臨床試験に基づき、著者らは、ボロファランとc-BENSを使用したBNCTは再発性頭頸部癌の有望な治療法であると示唆したが、これを確実に証明するにはさらなる研究が必要である。

臨床BNCTは、最初は悪性度の高い脳腫瘍の治療に使用され、その後、手術では治療が困難な皮膚の黒色腫の治療に使用されました。その後、頭頸部領域の再発性腫瘍の患者に対する一種の「救済」療法として使用されました。臨床結果は十分に有望であり、加速器中性子源の開発につながり、将来的にはほぼ独占的に使用されることになります。^[45] BNCTの将来の臨床的成功のために克服する必要がある課題は次のとおりです。^{[77] [78] [1] [2] [79] [80]}

1. BPA および BSH の投与および送達パラダイムと投与を最適化します。
2. BNCT 用のより腫瘍選択的なホウ素送達剤の開発と、大型動物、そして最終的には人間におけるその評価。
3. 脳腫瘍および頭頸部がんの患者の腫瘍および正常組織に照射される放射線量をより正確に推定するための、正確でリアルタイムの線量測定。
4. 脳腫瘍、頭頸部癌、その他の悪性腫瘍の治療のための加速器ベースの中性子源のさらなる臨床評価。
5. コストを削減します。

• 粒子線治療、中性子、陽子、重イオン（炭素など）
  • 高速中性子治療
  • 陽子線治療

• がん治療のためのホウ素とガドリニウムの中性子捕捉療法
• ホウ素と中性子でがんを撲滅 医療の最前線 NHK 2022年2月21日