分子動作環境

文部科学省

開発者	化学コンピューティンググループ
安定版リリース	2024.06 / 2024年6月
書かれた	科学ベクトル言語
オペレーティング·システム	クロスプラットフォーム
タイプ	分子モデリング
Webサイト	www.chemcomp.com/MOE-Molecular_Operating_Environment.htm/

分子オペレーティング環境（MOE）は、視覚化、モデリング、シミュレーション、および方法論開発を1つのパッケージに統合した創薬ソフトウェアプラットフォームです。MOEの科学アプリケーションは、製薬、バイオテクノロジー、学術研究の生物学者、医薬品化学者、計算化学者によって使用されています。MOEは、Windows、Linux、Unix、およびmacOSで動作します。MOEの主なアプリケーション分野には、構造ベース設計、^[1] フラグメントベース設計、^[2]リガンドベース設計、ファーマコフォアの発見、医薬品化学アプリケーション、生物製剤アプリケーション、構造生物学およびバイオインフォマティクス、タンパク質および抗体モデリング、分子モデリングおよびシミュレーション、仮想スクリーニング、ケモインフォマティクスおよびQSARが含まれます。Scientific Vector Language（SVL）は、MOEの組み込みコマンド、スクリプト、およびアプリケーション開発言語です。

分子オペレーティング環境は、社長兼CEOのポール・ラビュートの監督の下、化学コンピューティンググループによって開発されました。 ^[3] 1994年に設立され^[4]、カナダのケベック州モントリオールに拠点を置くこの民間企業は、科学的方法論に挑戦し、革命を起こし、科学的方法論を支援する計算ソフトウェアの開発に専念しています。化学コンピューティンググループには、理論/計算化学と生物学、分子モデリング、コンピューター駆動型分子設計の分野を向上させるために、MOEを常に変更および更新している数学者、科学者、ソフトウェアエンジニアのチームがあります。 ^[5]製薬（薬物発見）、計算化学、バイオテクノロジー、バイオインフォマティクス、ケモインフォマティクス、分子動力学、シミュレーション、モデリングを専門とする研究者が、化学コンピューティンググループの主な顧客です。

前述のように、MOEは3D分子可視化、構造ベースのタンパク質リガンド設計、抗体および生物製剤設計、構造ベースのタンパク質工学、SARおよびSPR可視化、リガンドベースの設計、タンパク質、DNA / RNAモデリング、仮想スクリーニング、3Dファーマコフォアスクリーニング、フラグメントベースの発見、構造バイオインフォマティクス、分子力学およびダイナミクス、ペプチドモデリング、構造生物学、ケモインフォマティクスおよびQSARを主な用途とする多目的ソフトウェアです。^[5]

分子モデリングとシミュレーションは計算化学でよく使われるプロセスですが、さまざまな分野の研究者に幅広く応用されています。この理論的アプローチにより、科学者は分子の特性を広範囲に研究することができ、データを使用することで、これらの分子が生物学的および/または化学システムでどのように動作するかについての洞察を得ることができます。^[6]この情報は、新しい材料や化学物質の設計に不可欠です。

分子ドッキングは、主にリガンドと受容体の結合親和性を分析するために使用される計算研究です。分子ドッキングのデータにより、科学者はリガンドが特定の分子に結合するかどうか、また結合する場合はどの程度強く結合するかを予測できるため、多くの場合、タンパク質はこの手法を使用して研究されます。 ^[7]分子ドッキングは、既知のリガンドや新規リガンドの結合モードを予測するために、また結合親和性の予測手段として使用できます。^[8] 結合親和性はエネルギーの変化によって測定され、エネルギーが負になるほど、複合体はより安定し、リガンドは受容体に強く結合します。^[9]分子ドッキングのデータを使用して、特定の分子への結合効率が高いまたは低い新しい化合物を構築できます。これらの理由から、分子ドッキングは創薬のあらゆる分野で広く使用されています。^[10]

分子ドッキング研究の準備には多くのステップが含まれます。タンパク質をドッキングする場合、タンパク質はタンパク質データバンク(PDB) から取得されます。PDB は、タンパク質の分類、構造/フォールディング、生物、配列長、変異、ゲノム、配列、およびその他のタンパク質に関連するデータを含むオンラインのオープンアクセスリソースです。^{[11]タンパク質の構造は、} X 線結晶構造解析と呼ばれるプロセスによって正確に決定できます。このプロセスでは、結晶に向けられたX 線の集中ビームを使用します。 ^[12] X 線が結晶構造に投影されると、結晶は特定の方向に X 線を回折します。^[13]これらの方向により、科学者はタンパク質の詳細な構造をマッピングして決定することができ、それが記録されて PDB にアップロードされます。^[14]

タンパク質構造ファイルはPDBからダウンロードされ、分子ドッキングソフトウェアで開かれます。AutoDock、DOCK、FlexX、HYDRO、LIGPLOT、SPROUT、STALK、^[15]、Molegro Virtual Dockerなど、分子ドッキングを容易にするプログラムは多数あります。^[16]一方、一部のタンパク質構造はX線結晶構造解析を使用して実験的に決定されていないため、PDBには存在しません。ドッキングに使用できるタンパク質分子を生成するために、科学者はタンパク質のアミノ酸配列とUniProtというプログラムを使用して、 PDBで類似したアミノ酸配列を持つタンパク質構造を見つけることができます。^[17]次に、構築されているタンパク質のアミノ酸配列は、PDBで見つかった最も高い類似性を持つタンパク質構造（テンプレートタンパク質）と組み合わせて使用​​され、ドッキングに使用されるターゲットタンパク質が作成されます。この方法では、標的タンパク質の正確なモデルは作成されませんが、科学者は計算方法を実施してタンパク質の挙動に関する洞察を得るために、可能な限り最も近い構造を作成できます。ドッキングに必要な分子を構築した後、それらを MOE などの計算ドッキング ソフトウェアにインポートします。このプログラムでは、タンパク質を視覚化し、分子の特定の部分を分離して、関心領域のより正確なデータを取得できます。分子ドッキングが行われるキャビティ、つまり領域は、結合部位 (受容体タンパク質内のリガンドが結合する領域) の周囲に設定されます。キャビティを指定した後、分子ドッキング設定を構成し、プログラムを実行して複合体の結合エネルギーを決定します。

分子動力学シミュレーションは、分子内のすべての原子の時間の経過に伴う動きを予測する計算研究です。^[18]分子動力学は、水、イオン、小分子および高分子、さらには複雑なシステムの移動を評価することができ、化学的および生物学的環境の挙動を再現するのに非常に役立ちます。^[19]この理論的アプローチにより、科学者は分子が互いに対してどのように振る舞うか、特に分子が結合ポケットから離れるか、または結合ポケットに残るかについて、さらなる洞察を得ることができます。分子が結合ポケットに残る場合、これは多くの場合、分子が受容体と安定した複合体を形成し、エネルギー的に好ましいことを示しています。^[20]一方、分子が結合ポケットから離れる場合、これは複合体が安定していないことを示しています。 この情報は、受容体に対してより高いまたはより低い親和性を持つ可能性のある特性を持つ新しい化合物を設計するために利用されます。

創薬は、新しい治療薬を設計するために、計算、実験、臨床研究を利用するプロセスです。^[21]このプロセスは長くて費用もかかりますが、さまざまな病気の効果的な治療法や薬を開発する上で、これまでで最も人気のあるプロセスです。 創薬の利用が増えているのは、計算/理論研究を可能にする新しいテクノロジーのおかげです。 計算/理論研究のデータは、多くの場合、新薬開発の基礎と根拠となります。^[22]有望な理論データがなければ、これらの化合物は実験研究中に合成およびテストされない可能性があります。 分子モデリング、分子ドッキング、MDシミュレーションは、創薬中に行われる多くの計算研究の一部であり、科学者が有機分子と無機分子の構造と特性を徹底的に研究することを可能にします。 これらの特性を研究することで、科学者は生物学的および化学的システムにおける分子の親和性を予測するための洞察を得て、治療薬が人間や他の動物に見られるさまざまな種類の化学物質、受容体、およびその他の状態とどのように反応するかを判断できます。例えば、分子動力学は、結合親和性を決定するために重要な構造空洞を特定するために、創薬のあらゆる場面でよく使用されます。^[19]このデータはその後、収集され分析され、特定の治療薬を合成して臨床的にテストする必要があるかどうか、またはより効果的な新薬の設計のためにさらなる最適化が必要かどうかが決定されます。^[23]

計算化学は、より安全な殺虫剤や除草剤の開発にも応用できます。最近、殺虫剤や除草剤の使用が増加しており、環境や公衆衛生への懸念から多くの論争を巻き起こしています。これらの化学物質は標的の害虫を殺すように設計されているにもかかわらず、その影響は人間を含む他の生物に害を及ぼすことが多いことがわかりました。^[24]有機リン系やカーバメート系などの殺虫剤や除草剤の中には、人間の神経系に影響を及ぼすものもあれば、発がん性があり、皮膚や目を刺激し、ホルモンや内分泌系に影響を及ぼすものもあることがわかりました。^[25]さらに、ネオニコチノイド系は、農業生産を妨げるアブラムシやその他の害虫を標的とする効果があることから、最近人気が高まっている別の種類の殺虫剤です。^[26]ネオニコチノイドに関連する人間の健康への懸念はそれほど多くありませんが（これが人気のもう一つの理由です）、この殺虫剤の使用増加は蜂群崩壊症候群（CCD）、つまり成虫のミツバチの急速な消失に関連しています。^[27]このパターンのため、欧州連合はCCDを軽減するために3種類のネオニコチノイド系殺虫剤の屋外使用を禁止しました。^[28]明らかに、これらの殺虫剤と除草剤の使用に関しては複数の問題があります。より安全で効率的な殺虫剤と除草剤を求める声が、計算/理論的手法の助けを借りて実現されています。

計算化学や理論化学、生物学の手法は、常に限界を超えています。最近では、人工知能（AI）開発を専門とする企業であるDeepMindが、 AlphaFoldというAIシステムを開発しました。^[29] AlphaFoldは、アミノ酸配列からタンパク質の3D構造を正確に予測できる、これまでで最も先進的なシステムです。^[30]タンパク質の折り畳み問題は1960年代頃に初めて発生し、それ以来、科学者はアミノ酸配列のみに基づいてタンパク質がどのように折り畳まれるかを正確に予測する方法の決定に苦労してきました。^[31]しかし、最近の技術の進歩により、AlphaFoldはこの長年の課題に画期的な進歩をもたらしました。35万を超える構造のデータベースを利用することで、AlphaFoldは数分で原子レベルの精度でタンパク質の形状を決定できます。^[32]何百万もの未知のタンパク質の構造を予測する能力は、病気と闘い、より効果的な薬を見つけ、生命を支配する他の未知のものを解き明かすのに役立ちます。この技術的進歩は将来の研究に革命をもたらし、科学界に大きな影響を与えるでしょう。

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