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| 名前 | |
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| その他の名前
メセレイン; 12β-[( E , E )-5-フェニル-2,4-ペンタジエノイルオキシ]ダフネトキシン; ダフネトキシン,12-[(1-オキソ-5-フェニル-2,4-ペンタジエニル)オキシ]-,12-ベータ( E , E )]
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 1675867 | |
| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.159.782 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| 国連番号 | 2811 |
CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ３８Ｈ３８Ｏ１０ | |
| モル質量 | 654.712 グラムモル−1 |
| 融点 | 258.0 ～ 262.0 °C; 496.4 ～ 503.6 °F; 531.1 ～ 535.1 K |
| 危険性[1] | |
| GHSラベル: | |
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| 警告 | |
| H315、H317 | |
| P261、P264、P272、P280、P302+P352、P321、P332+P313、P333+P313、P362、P363、P501 | |
| NFPA 704 (ファイアダイヤモンド) | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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メゼレインは、 Daphne mezereumおよび関連植物の樹液に含まれる毒性のある ジテルペン エステルです。トウダイグサ科およびジンチョウゲ科の植物は、ジアシルグリセロール (DAG) を模倣し、タンパク質キナーゼ Cのさまざまなアイソフォームを活性化する能力を共有する、多種多様なホルボールエステルを持っています。メゼレインは 1975 年に初めて単離されました。マウスで抗白血病特性を示しますが、同種の弱い皮膚がん促進剤としても定義されています。[2]植物のすべての部分に、主な毒であると考えられているメゼレインを含む、刺激性の強い樹液が含まれています。樹液は特に樹皮と果実に多く含まれています。
メゼレインは脂溶性が高く、嘔吐、下痢、口の灼熱感を引き起こす可能性があります。大量に摂取すると、震え、瞳孔の拡張、口腔や腸の損傷、さらには死に至ることもあります。また、皮膚を刺激し、静脈のわずかな損傷によって赤みが生じることもあります。この赤みを引き起こすため、樹液はかつて口紅として塗られていました。[2]
歴史と代替用途
メゼレインは、ダフネ・メゼレウムに含まれています。[2]この植物は、染料の製造、リウマチや慢性潰瘍の治療、化粧品として使用されてきました。[3] [4]ホメオパシーでは、この植物は主に皮膚疾患の治療に使用されますが、消化器疾患や鬱血に関連する不安の治療にも処方されます。[5]この植物の毒性が発見されると、これらの用途は放棄されました。毒性は、新しい用途にもつながりました。極端な例では、果実が自殺に使用されます。[6]
メゼレインとダフネトキシン
メゼレインとダフネトキシンの毒素はどちらもダフネ属に存在します。ダフネトキシンはメゼレインに似た構造をしていますが、フェニルペンタジエノイル成分（メゼレインの構造図の左上）が欠けています。どちらもPKC活性化剤ですが、選択性が異なります。メゼレインは抗白血病特性を示しますが、ダフネトキシンは示しません。[7]
作用機序
メゼレインは第二段階の腫瘍プロモーターである。[8] IPPモデルによると、腫瘍形成は、開始、促進、進行の3段階で起こる。最初の段階の開始では、機能の変化を伴う遺伝子変異が起こる。これらの変異は、多くの場合、がん遺伝子または調節配列で起こる。促進段階では、細胞シグナル伝達経路との相互作用が起こる。これにより、開始された細胞の成長が有利になる。最後の段階の進行では、腫瘍は核型的に不安定になり、正常な染色体構造の形態学的変化が起こる。この不安定性は、さらなる変異によって引き起こされる。これにより、転移、過剰増殖、細胞環境による制御の喪失が起こり、腫瘍細胞が他の遺伝子を変異させるリスクが増大する。メゼレインのような第二段階の腫瘍プロモーターは腫瘍を誘発する能力はないが、誘発された細胞がさらなる変異に対してより感受性になる状況や、誘発された細胞が成長に有利になる状況を作り出すことができる。[9] [10] それらはそれ自体が変異を引き起こすのではなく、促進は細胞シグナル伝達経路の干渉によって起こる。
メゼレインおよびその他のホルボールエステルは、タンパク質キナーゼ C (PKC) と相互作用します。タンパク質キナーゼ C は細胞周期を制御するため、これと相互作用する化学物質は増殖促進効果または増殖抑制効果を持つ可能性があります。PKC は通常、ジアシルグリセロール(DAG) によって活性化されます。DAG が PKC に結合すると、PKC の Ca 2+および膜ホスホイノシトールに対する親和性が増加します。Ca 2+に結合した後、DAG-PKC-Ca 2+複合体は、膜ホスホイノシトールに結合して細胞膜に付着します。ここで、PKC はさまざまな基質をリン酸化できるため、細胞周期やアポトーシスなどを制御するいくつかの細胞内経路の活性に影響を及ぼします。PKC の細胞膜への結合は可逆的です。これは、短時間で DAG が酵素的に分解され、PKC の構造変化が起こり、膜から分離して基質のリン酸化を停止するためです。
メゼレインはDAGではなくPKCに結合します。メゼレインはDAGよりもPKCに対する親和性が高く、DAGほど容易に分解されません。そのため、メゼレインが結合すると、PKCは通常よりもはるかに長く活性構造に留まります。さらに、メゼレインがPKCに結合すると、PKCは活性化にCa 2+を必要としなくなります。これにより、PKCが開始する経路が過剰に刺激され、細胞増殖が増加し、アポトーシスが減少します。[11]
しかし、PKCの慢性的な活性化は、アポトーシスというマイナスの効果をもたらすようです。さらに、高用量のメゼレインは、癌細胞を最終的に分化させ、その成長を防ぐために使用されています。このように、メゼレインは発癌性と非発癌性の両方の特性を持つ可能性があります。通常、低用量では有益な効果があり、高用量では毒性効果があります。[12] [13]
用量反応関係
メゼレインは、ニワトリ胚線維芽細胞（CEF細胞）において、がんに関連する2つの効果があることが示されています。これらの効果は、2-デオキシ-D-グルコース（2-DG）輸送の刺激とフィブロネクチン損失を引き起こすことです。これらの効果は、マウスの腫瘍形成と相関することが知られています。[14]両方の効果はPKCによって媒介されます。[15] [16]メゼレインのフィブロネクチンレベルを低下させる能力は、2-DG輸送を刺激する能力の46倍低いです。関連化合物では、2つの効果の差は通常2～9倍です。これは、メゼレインの弱い腫瘍形成と関係がある可能性があります。
2-DG 輸送用量反応曲線の形状は、メゼレイン濃度が約 50 ng/mL のときに最適になります。用量反応曲線は通常 S 字型であるため、これは異例です。この動作の説明は不明です。おそらく、高濃度では、メゼレインは親和性の低い酵素によって変換されます。これにより有効濃度が低下し、効果も低下します。この図では、NOAE レベルはメゼレイン濃度 0 から約 0.09 ng/mL の間で確認できます。最大効果の半分を与える濃度は、メゼレインの低濃度、約 0.7 ng/mL で達成されます。
フィブロネクチン減少曲線の形状は、完全にではないものの、より一般的です。曲線の個々の部分はすべて多かれ少なかれ直線であり、S 字型曲線の場合はそうではありません。この場合、最大投与量を決定できます。約 103 ng/mL を超える濃度では、効果は多かれ少なかれ安定しています。NOAE レベルは、メゼレインの濃度 1 ng/mL まで確認できます。最大効果の半分を与える濃度は約 90 ng/mL です。2-DG 輸送の最大効果の半分の濃度との差は顕著です。メゼレインは、フィブロネクチン減少に対して 2-DG 刺激よりも 46 倍低い効果を引き起こし、明らかにこの効果は高濃度でのみ引き起こします。これは、メゼレインが弱い腫瘍プロモーターであることとも相関している可能性があります。
参考文献
- ^ 「[(1R,2R,6S,7S,8R,10S,11S,12R,14S,16S,17R,18R)-6,7-ジヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-4,18-ジメチル-5-オキソ-14-フェニル-16-プロプ-1-エン-2-イル-9,13,15,19-テトラオキサヘキサシクロ[12.4.1.01,11.02,6.08,10.012,16]ノナデカ-3-エン-17-イル](2E,4E)-5-フェニルペンタ-2,4-ジエノエート」. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ abc ロバートソン、ジョン。「The Poison Garden」。The Poison Gardenのウェブサイト。Robbo Services Ltd。2013年3月28日閲覧。
- ^ Plants, Practical (2012年9月12日). 「Practical Plants」Daphne mezereum . 2013年3月28日閲覧。
- ^ 「Daphne mezereum - L.」Plants For A Future。2012年。 2013年3月28日閲覧。
- ^ 「Mezereum Homeopathy Information」 Beneforce . 2013年3月28日閲覧。
- ^ Dybedahl, Calle. 「自殺に関するFAQ」 。 2013年3月27日閲覧。
- ^ サライバ L.;ポーラのフレスコ画。ピント、ユージニア。ポルトガル、ヘレナ。ゴンサルベス、ホルヘ (2001)。 「ダフネトキシンおよびメゼレインによる PKC アイソタイプ α、βI、δ、および ζ の活性化の差異」。プランタ メディカ。67 (9): 787–790。土井：10.1055/s-2001-18843。PMID 11745011。S2CID 260251938 。
- ^ Miyake R, Tanaka Y, Tsuda T, Kaibuchi K, Kikkawa U, Nishizuka Y (1984). 「非ホルボール腫瘍プロモーター、メゼレインによるタンパク質キナーゼCの活性化」。生化学および生物物理学的研究通信。121 (2): 649–656。doi :10.1016/0006-291X(84)90231-6。PMID 6233978。
- ^ Koenderink、1 月 (2013)。 「化学発がん」(PDF) 。2013 年4 月 1 日に取得。 [永久リンク切れ ]
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