ケチミンマンニッヒ反応

BINOLリン酸触媒によるマンニッヒ反応（2019年）

レディらは2019年に、安定な前駆体である3-アリール-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オンから環状N-アシルケチミンを生成する方法を提案した。この反応は、隣接する四級炭素と立体中心がキラル性を生み出すため、高温下で高い立体選択性を示す。^{[ 6 ]}一方、3-ヒドロキシ-3-ペンチルイソインドリン-1-オンを使用した場合、同じメカニズムでマンニッヒ生成物の代わりに95%のエナミドが生成される。

プロリン触媒による3置換-2H-1,4-ベンゾオキサジンの直接不斉マンニッヒ反応（2013）

2013年、Wangらは3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用いてN-複素環生成物を生成する研究を行った。^{[ 7 ]}この反応は、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンの触媒的不斉マンニッヒ反応としては初めてのものであった。3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンの芳香環ひずみはC=N二重結合の反応性を高め、電子吸引性置換基なしでかなりの収率をもたらす。同様のメカニズムは、2016年にGuan、Heらが報告した小麦胚芽リパーゼ触媒による反応でも見られた。^{[ 8 ]}

2H-アジリンとβ-ケトアミドの銅触媒による不斉マンニッヒ反応（2018）

2018年、Lin、Fengらは、2H-アジリンとβ-ケトアミドを用いた初の銅触媒触媒によるエナンチオ選択的マンニッヒ反応を開発した。^{[ 9 ]}ラセミ体の2H-アジリンが最初に適用され、2H-アジリンの一方のエナンチオマーがキラルなCu-エノラート錯体と反応して、隣接する3つの立体中心を克服し、適切な生成物を与えた。

2H-アジリンの銅(I)触媒による不斉脱炭酸マンニッヒ反応（2019）

2019年、Yinらは2H-アジリンを求電子剤と塩基として同時に用いてシアノ酢酸を脱プロトン化し、それによってさらなる脱炭酸反応を進行させた。プロトン化された2H-アジリンは高い求電子性を示す一方、非プロトン化のアジリンは全く同じ環境でも反応しないため、プロトン移動戦略についても議論された。求核剤と求電子剤の両方に様々な置換基を導入することで、アジリンの鏡像異性体濃縮収率が高くなった。^{[ 10 ]}

Zn-ProPhenol触媒による2H-アジリンとアルキニルシクロアルキルケトンの不斉マンニッヒ反応（2020）

2020年、Trostらは、二金属Zn-ProPhenol錯体を触媒として、2H-アジリジンとアルキルニルシクロアルキルケトンのマンニッヒ反応を提案した。この反応で使用された二金属Zn-ProPhenol錯体は、キラル中心にブレンステッド塩基性サイトとルイス酸性基を同時に持つため、求核剤と求電子剤の両方を活性化する。アジリジンのNとカルボニル基のHの間の水素結合も、窒素原子を中心としたキラリティに寄与する可能性がある。この場合、NH結合アセチル化生成物も反応から生成された。^{[ 11 ]}

環状N-アシルケチミンのキラルリン酸触媒による向山-マンニッヒ反応（2020）

2020年、Zhang、Maらは、3-ヒドロキシイソインドリン-1-オンを用いて、キラルリン酸触媒による向山-マンニッヒ反応により環状N-アシルケチミンを生成した。まず、ジフルオロ化シリルエノールエーテルを用いて、エナンチオ濃縮されたフルオロアルキル官能化イソインドロンを生成した。異なる条件下での反応を通して、2つの特徴が発見された。第一に、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールは反応性とエナンチオ選択性を向上させることができた。第二に、トリフルオロメチル基キラルバリアを有する触媒によって反応がより良く触媒された。^{[ 12 ]}

イサチン由来のケチミンは、触媒的不斉マンニッヒ反応によって3-置換-3-アミノオキシンドールを生成することが一般的である。この構造は様々な天然物や生体分子に見られ、このような反応によってエナンチオ濃縮生成物を得ることができる。さらに、イサチン由来のケチミンは求電子剤として比較的高い反応性を示すため、様々な方法や反応に広く用いられてきた。

森本、大島らは2018年にN-保護されていないイサチン由来のケチミンに脱炭酸マンニッヒ反応を適用した。^{[ 13 ]}研究者らは、第一級アミンを有する3位にエナンチオ濃縮キラルオキシンドールを適用した。この場合、置換基の少ない基質の方が、より高い収率でマンニッヒ反応を起こしやすい。また、この手順により、脱炭酸前にケチミンと反応してマンニッヒ生成物を生成する幅広いケト酸が可能になる。

Wolf らは 2020 年に銅触媒による立体選択性マンニッヒ反応をさらに発展させた。^{[ 14 ]}イサチン由来のケチミンはまず α-フルオロ-α-アリールニトリルと反応し、キラルな銅(I)ケテンイミナート錯体を生成する。次に、BTMG が求核剤として作用し、立体選択性は選択されたキラル配位子によって決定される。実験では、Segphos-銅錯体はアンチジアステレオマーを生成するのに対し、Taniaphos 錯体はシンジアステレオマーを生成する。

Fengらは2019年にキラルN,N'-ジオキシド/Zn(II)錯体を用いてシリルエノールエーテルとケチミンの触媒反応を行った。^{[ 15 ]}この反応はシリルエノールエーテルのα-アルケニル付加から始まった。ジオキシド（スキーム20の化合物21および22）は、幅広いイサチン由来ケチミンに対して最適な反応条件であることが証明され、高い立体選択性で高収率の生成物が得られた。ピラゾリノン由来ケチミンも適切なサブステートであることがわかった。メカニズムでは、向山-マンニッヒ付加中間体からβ-アミノシリルエノールエーテルが生成物として生成されたことが示されている。

エステル基、パーフルオロアルキル基、またはアルキン基は優れた求電子剤であり、様々な求核剤と反応させてケチミンエノラートを生成できる。しかし、ケチミンの構造のわずかな違いが立体選択性や収率に大きな影響を与える可能性がある。それでもなお、修飾ケチミンを工夫して設計することで、医薬品や合成化学において重要な多くのキラル構造を創出することができる。

2016年、寺田らは、ビス(グアニジノ)イミノホスホランをキラル有機超塩基触媒として用いることにより、ケチミノエステルとチオノラクトンの新規な直接不斉マンニッヒ反応を提案した。(図21) ^{[ 16 ]}適切な求核剤としてのチオノラクトンと比較すると、ラクトンは塩基触媒によってエノール化されるほど酸性度が高くないため、求核剤として作用することができない。求電子剤の場合、ベンゾイル保護基に適切な置換基があると、収率とジアステレオ選択性が向上する。例えば、ケチミノエステルのトリフルオロメチル基と比較すると、メトキシ置換基では収率と選択性がはるかに低くなる。

2016年、熊谷らは、軟質ルイス酸/硬質ブレンステッド塩基の協同触媒作用を用いて、α,β-不飽和γ-ブチロラクタムとケチミノエステルとの直接不斉触媒マンニッヒ反応を提案した（図22）^{[ 17 ]}。その結果、α,β-不飽和γ-ブチロラクタムからケチミンへのα-付加生成物が不斉触媒作用によって合成され、これは新規な触媒的不斉反応である。対応するホスフィノイル保護ケチミノエステルは、軟質ルイス酸/硬質ブレンステッド塩基による協同触媒作用なしでは反応しなかったため、銅触媒（軟質ルイス酸として）とケチミンのチオホスフィノイル保護基（軟質ルイス塩基として）との相互作用がこのマンニッヒ反応の成功に重要であることを意味する。

2017年、森本らはN-保護されていないトリフルオロメチルケチミノエステルを用いた直接的なエナンチオ選択的マンニッヒ反応を提案した（図23）^{[ 18 ]。}保護されていないNHケチミンは、一般的に安定性が低いものの、不斉触媒反応におけるE/Z異性体によって引き起こされる問題を軽減する。森本らは、保護されていないNHケチミンが、さまざまな温度でマロン酸エステル、エステル、オキシンドール、および環状β-ケトニトリルと反応して、不斉触媒下でジアステレオ選択性を制御できる生成物を与えることを示した。

2018年に、Trostらが提案したブテノリドとパーフルオロアルキルアルキニルケチミンの不斉マンニッヒ反応を触媒するためにZn-ProPhenolが使用されました（スキーム24）^{[ 19 ]}この反応に関するいくつかの特徴が報告されています。1. ケチミンはフッ素化基によってより求電子性が高くなっています。2. アルキン基は立体効果が小さく、その高いs特性によりケチミンはより求電子性が高くなっています。3. アルキニル基とパーフルオロアルキル基の立体的な違いにより、ケチミンは単一のジアステレオマー形態で生成され、これは高い立体選択性にとって重要です。この反応は適用範囲が広く、医薬品分野や合成化学へのさらなる貢献を可能にします。

アミノ酸誘導体のようなキラルアミンは、多くのエナンチオ選択的変換を触媒することができるが、アミノ酸のエナンチオマーは入手が難しい場合がある。2019年、Lanらは、アルキニルケチミノエステルのマンニッヒ反応に、最小限の変更を加えたキラルアミン触媒を適用する戦略を提案した（スキーム25）^{[ 20 ]。}彼らの応用では、触媒26とMeCNを、多くのアルキニルトリフルオロメチル、ピラゾリノン由来、およびイサチン由来のケチミンに対して、28とジクロロエタンに置き換えることで、同じ立体選択性と収率が得られることが示されている。

構造的に類似した置換基を2つ持つケチミンではE/Z選択性を制御するのが難しいため、このようなケチミンは単一のジアステレオマー形態を持つケチミンに比べて不斉触媒分野でのみ使用される。2021年、Kanoらはアルキニルケチミンをジアルキルケチミンの合成等価物として使用する方法を提案した。ジアルキルケチミンは異性体ケチミン混合物の典型的な例である。アルキニル基は水素化により対応するアルキル基に還元できる。さらに、アルキル基とアルキニル基の立体的な違いを利用することで、単一のジアステレオマーであるアルキニルアルキルN保護ケチミンが得られ、キラル触媒によって立体選択的に制御され、不斉マンニッヒ生成物を与えることができる。さらに、アルキニル基の立体障害が小さく、s 特性が高いため、求核性が高く、アルキニル置換ケチミンはアルキル置換ケチミンよりも反応性が高い。水素化の追加ステップが必要であるにもかかわらず、アルキニル基によってもたらされる利点は依然として印象的である。N-Boc アルキルアルキニルケチミンの単一のジアステレオマー形態を得ることが困難であるという問題を解決するために、Kano らは、これらのケチミンを生成する合成法 (反応 1 および 2) を提案し、続いてキラルアミン触媒マンニッヒ反応 (反応 3) を実行した。(スキーム 26) ^{[ 21 ]}キラルアミンは、アルデヒドと (Z)-アルキルアルキニルケチミンの不斉マンニッヒ反応を触媒した。彼らが使用した方法は立体的に分岐しており、フェニルシクロプロパンアミン 29 は syn 生成物を与え、プロリン触媒は anti 生成物を与える。水素化工程の後、彼らは2つの類似したアルキル基で置換されたキラルアミンを首尾よく得た。これは単一の鏡像異性体化合物では得るのが難しいものである。