カスガマイシン

カスガマイシン
名前
	IUPAC名 2-アミノ-2-[(2 R ,3 S ,5 S ,6 R )-5-アミノ-2-メチル-6-[(2 R ,3 S ,5 S ,6 S )-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシシクロヘキシル]オキシオキサン-3-イル]イミノ酢酸
	その他の名前カスミン; 3- O -[2-アミノ-4-[(カルボキシイミノメチル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ- D -アラビノ-ヘキソピラノシル]- D -キロイノシトール
識別子
CAS番号	6980-18-3 ; 19408-46-9 ( HCl ) ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:81419 ;
ケムスパイダー	16736502 ;
ECHA 情報カード	100.116.563
ケッグ	C17968 ;
パブケム CID	65174;
ユニ	言語 ; SXA18D440T ( HCl ) ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ１０４０３７４;
	InChI InChI=1S/C14H25N3O9/c1-3-5(17-12(16)13(23)24)2-4(15)14(25-3)26-11-9(21)7(19)6( 18)8(20)10(1) 1)22/h3-11,14,18-22H,2,15H2,1H3,(H2,16,17)(H,23,24)/t3-,4+,5+,6-,7+, 8+、9-、10+、11+、14-/m1/s1 キー: PVTHJAPFENJVNC-MHRBZPPQSA-N ; InChI=1/C14H25N3O9/c1-3-5(17-12(16)13(23)24)2-4(15)14(25-3)26-11-9(21)7(19)6( 18)8(20)10(11) )22/h3-11,14,18-22H,2,15H2,1H3,(H2,16,17)(H,23,24)/t3-,4+,5+,6-,7+,8 +、9-、10+、11+、14-/m1/s1 キー: PVTHJAPFENJVNC-MHRBZPPQBX;
	笑顔 OC(=O)C(=N)N[C@H]2C[C@H](N)[C@@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]2C;
プロパティ
化学式	Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ９
モル質量	379.366 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

カスガマイシン（Ksg）は、1965年に奈良県春日大社付近で発見されたストレプトマイセス属の菌株であるストレプトマイセス・カスガエンシスから初めて単離されたアミノグリコシド系抗生物質である。カスガマイシンは、カナマイシンやブレオマイシンも発見した梅沢浜夫によって、イネいもち病を引き起こす菌の増殖を防ぐ薬として発見された。後に、細菌の増殖も抑制することが判明した。化学式C ₁₄ H ₂₈ ClN ₃ O ₁₀ （カスガマイシン塩酸塩）の白色結晶性物質として存在する。カスミンとしても知られている。^[1]

作用機序

カスガマイシンは、多くの既知の天然抗生物質と同様に、細菌の新たなタンパク質を作る能力を阻害することで細菌の増殖を阻害し、その主な標的はリボソームである。カスガマイシンは、翻訳開始段階でタンパク質合成を阻害する。カスガマイシン阻害は、開始転移RNAとの直接競合によって起こると考えられている。最近の実験では、カスガマイシンはmRNAの撹乱を通じてP部位に結合したfMet-tRNA ^fMetの30Sサブユニットからの解離を間接的に誘導し、それによって翻訳開始を妨害することが示唆されている。^[^要出典^]

カスガマイシンは、標準 mRNA の翻訳開始を特異的に阻害しますが、リーダーレス mRNA の翻訳開始は阻害しません。リーダーレス mRNA の開始では、mRNA とカスガマイシンの重複が減り、tRNA の結合は 50S サブユニットの存在によってさらに安定化され、Ksg の効力が最小限に抑えられます。カスガマイシンは、生体内でリーダーレス mRNA を選択的に翻訳する能力に優れた、異常な 61S リボソームの形成も誘導します。61S 粒子は安定しており、機能的に重要なタンパク質 S1 および S12 を含む、小サブユニットの 6 つ以上のタンパク質が欠如しています。^{[引用が必要]}

カスガマイシンの作用の構造的基礎

大腸菌由来のカスガマイシン-70Sリボソーム複合体の構造が、3.5Åの解像度でX線結晶構造解析によって決定された。この薬剤は、カスガマイシン耐性部位である16SリボソームRNAの普遍的に保存されたG926ヌクレオチドとA794ヌクレオチドの間の30SサブユニットのメッセンジャーRNAチャネル内に結合します。カスガマイシン結合部位はヘリックス44（h44）の上にあり、h24とh28の間の領域にまたがり、保存されたヌクレオチドA794とG926に接触します。どちらの結合位置もP部位tRNAと重なりません。代わりに、カスガマイシンはmRNAの経路内で結合することによりP部位とE部位のコドンヌクレオチドを模倣し、mRNA-tRNAコドン-アンチコドン相互作用を乱します。^[要出典]

抵抗

カスガマイシンに対する低レベルの耐性は、16S rRNA のヌクレオチド A1518 と A1519をメチル化する16S rRNAメチルトランスフェラーゼKsgAの変異によって獲得されます。カスガマイシンに対する中程度の耐性を付与する自発的な ksgA 変異は、10 ⁻⁶という高い頻度で発生します。細胞が ksgA 変異を獲得すると、非常に高い頻度 (ksgA+ 株で観察される頻度の 100 倍) で高レベルのカスガマイシン耐性が生成されます。^[^{引用が必要}^]

驚くべきことに、カスガマイシン耐性変異は、薬剤のリボソームへの結合を阻害しない。現在の構造的および生化学的結果は、カスガマイシンによる阻害とカスガマイシン耐性が、ペプチジルtRNA部位と出口tRNA部位（P部位とE部位）の接合部におけるmRNAの構造に密接に関連していることを示している^{[引用が必要]}

参考文献

^ Franz Müller、Peter Ackermann、Paul Margot (2012)。「農業用殺菌剤、2. 個別殺菌剤」。Ullmann 's Encyclopedia of Industrial Chemistry。Weinheim : Wiley-VCH。doi : 10.1002 /14356007.o12_o06。ISBN 978-3-527-30673-2。

さらに読む

1. 奥山明・町山暢・木下孝・田中暢 (1971)。カスガマイシンによる30Sリボソームにおける開始複合体形成の阻害。生化学、生物物理学、研究、通信、43、196-199。

2. Schluenzen, F.、Takemoto, C.、Wilson, DN、上西, T.、Harms, JM、花輪末次, K.、Szaflarski, W.、川添, M.、白水, M.、Nierhaus, KH 、他。 (2006)。抗生物質カスガマイシンは、mRNA ヌクレオチドを模倣して tRNA 結合を不安定化し、標準的な翻訳開始を阻害します。ナット。構造体。モル。バイオル。 13、871–878。

3. Schuwirth, BS, Day, JM, Hau, CW, Janssen, GR, Dahlberg, AE, Cate, JH, Vila-Sanjurjo, A. (2006). カスガマイシンによる翻訳阻害の構造解析。Nat. Struct. Mol. Biol. 13, 879–886.

4. Kaberdina AC、Szaflarski W.、Nierhaus KH、およびMoll I.（2009）。カスガマイシンによって誘導される予期しないタイプのリボソーム：タンパク質合成の祖先時代を覗く？Mol. Cell. 33(2):141-2。

5. Ochi K., Kim J., Tanaka Y., Wang G., Masuda K., Nanamiya H., Okamoto S., Tokuyama S., Aomori Y. and Kawamura F. (2009). 16S rRNAメチルトランスフェラーゼKsgAの不活性化は、カスガマイシンに対する高レベルの耐性変異体の活発な出現を引き起こす。抗菌剤と化学療法、53、1 (193-201)。

6. Mankin A. (2006). 「抗生物質はリボソーム上のmRNA経路をブロックする」 Nature Structural & Molecular Biology - 13, 858 – 860.

[1] ^ Franz Müller、Peter Ackermann、Paul Margot (2012)。「農業用殺菌剤、2. 個別殺菌剤」。Ullmann 's Encyclopedia of Industrial Chemistry。Weinheim : Wiley-VCH。doi : 10.1002 /14356007.o12_o06。ISBN 978-3-527-30673-2。