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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(6′ R )-6′-ヒドロキシ-3′-(ヒドロキシメチル)-2′,4′,6′-トリメチルスピロ[シクロプロパン-1,5′-インデン]-7′(6′ H )-オン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ15Ｈ18Ｏ3 | |
| モル質量 | 246.302 グラム/モル |
| 密度 | 1.285g/mL |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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イロフルベンまたは6-ヒドロキシメチルアシルフルベン（ MGI-114のHMAFとしても知られる）は、実験的な抗腫瘍剤です。[1] [2]これはアルキル化剤と呼ばれる薬物のファミリーに属します。
培養されたヌクレオチド除去修復が欠損した細胞のDNA複製を阻害する。[3] [4]
イロフルベンは、ジャック・オー・ランタン・マッシュルーム（オムファロトゥス・イルデンス）に含まれるセスキテルペン毒素であるイルジンSの類似体です。この化合物はもともとトレバー・マクモリス博士によって合成され、マイケル・J・ケルナー博士によってマウスで抗癌作用があることが発見されました。[5]
ライセンスと臨床開発
この薬はカリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）で開発され、特許を取得し、その後、米国のバイオテクノロジー企業MGIファーマにライセンス供与されました。エーザイは2007年にMGIを買収し、ライセンスはUCSDに返還され、UCSDは2015年にこの潜在的ながん治療薬のライセンスをランタンファーマに再供与しました。その後すぐに、この薬は再びオンコロジーベンチャー（現在はアラーティセラピューティクスA/Sとして知られています）にサブライセンス供与されました。
この薬は、主に末期の腫瘍や卵巣がん、前立腺がんを対象とした臨床試験を数多く実施しており、通常はカルボプラチンとパクリタキセルによる治療が先行している。再発性または持続性卵巣上皮がんまたは原発性腹膜がんの患者を対象とした多施設第2相試験では忍容性が良好であったが、イロフルベンは単剤として中程度の活性を示した。[6]以前、シスプラチンとの併用による欧州第1相試験では、抗腫瘍活性の実質的な証拠が示された。その試験では、イロフルベンは急速に消失し、患者間で大きなばらつきが見られた。プラチナとイロフルベンの薬物動態では、薬物間相互作用は示唆されなかった。[7]
末期の腫瘍に対する限定的な有効性を示すささやかな成功が統計的に有意ではなく、より広範な臨床試験をサポートするには不十分であったにもかかわらず、アラーティは、結果を予測するためのコンパニオン診断ツール（バイオマーカー）を用いて患者集団を層別化し、DRP（薬剤反応予測因子）を通じてイロフルベンによる治療が最も効果的と思われる患者のサブセットを選択することを決定した。アラーティは、デンマークの2つの大学病院で末期前立腺がんを対象とした2つの第2相薬物スクリーニング研究を開始し、300人の患者がスクリーニング対象に含まれ、そのうち27人のみが第2相試験に選ばれる予定であった。[8] 2021年、ランタンファーマはイロフルベンの開発および商品化の権利を再取得した。その時点で、予定されていた27人の患者のうち9人が研究に参加しており、全生存期間の中央値は2.6か月から5.4か月に増加した。[9]この研究は2024年後半に完了すると予想されている。[10]
イロフルベンは最初に合成されて以来、過去10年間で研究が劇的に減少し、現在行われている臨床試験は1件のみです。[10] 2021年に発表された研究では、ヌクレオチド除去修復（NER）欠損のある細胞はイロフルベンの影響を受けやすいが、NER欠損のない細胞はそれほど影響を受けないことが示されました。腫瘍のNER欠損は、患者候補の潜在的な識別因子と見なされていました。[4]この発見以来、研究が増加し、研究者はイロフルベンを「以前は放棄された」抗がん剤と呼んでいます。[11] [4] [12]
合成
イロフルベンの合成が報告されている。[13]
参考文献
- ^ Escargueil, AE; Poindessous, V.; Soares, DG; Sarasin, A.; Cook, PR; Larsen, AK (2008 年 4 月)。「転写結合修復特異的抗腫瘍剤イロフルベンの生きた哺乳類細胞における RNA ポリメラーゼ活性、安定性、ダイナミクスへの影響」。Journal of Cell Science。121 ( Pt 8): 1275–1283。doi :10.1242/jcs.023259。PMID 18388315。S2CID 9282024 。
- ^ Kelner, MJ; McMorris, TC; Estes, L.; Wang, W.; Samson, KM; Taetle, R. (1996). 「従来の抗癌剤に反応しない転移性肺癌 MV522 異種移植モデルにおける HMAF (MGI-114) の有効性」. Investigational New Drugs . 14 (2): 161–167. doi :10.1007/BF00210787. PMID 8913837. S2CID 8439510.
- ^ Wang, Y.; Wiltshire, T.; Senft, J.; Reed, E.; Wang, W. (2007 年 2 月). 「イロフルベンは p53 の状態に関連する複製依存的な CHK2 活性化を誘導する」.生化学薬理学. 73 (4): 469–480. doi :10.1016/j.bcp.2006.10.023. PMC 1800887. PMID 17118344 .
- ^ abc ボルチョク、ユディット;シュトゥピンスキー、ゾフィア。ベケレ、ライエ。 Gao、Sizhi P.ディオシー、ミクロス。サマント、アムルタ S.ディロン、カシア M.ティサ、ビクトリア州。スピサーク、サンダール。ルシュ、オルソリヤ。チャバイ、イシュトヴァーン。パポット、ヘレ。フレイジャー、ゾーイ・J。コニエシュコフスキー、デヴィッド J.リュー、デビッド (2021-04-01)。 「尿路上皮癌におけるヌクレオチド除去修復欠損とイロフルベン感受性との間の合成致死関係の特定」。臨床がん研究。27 (7): 2011 ～ 2022 年。doi :10.1158/1078-0432.CCR-20-3316. ISSN 1557-3265. PMC 8026514. PMID 33208343 .
- ^ MacDonald, JR; Muscoplat, CC; Dexter, DL; Mangold, GL; Chen, SF; Kelner, MJ; McMorris, TC; Von Hoff, DD (1997). 「キノコ毒イルディンSの半合成誘導体である6-ヒドロキシメチルアシルフルベンの前臨床抗腫瘍活性」(PDF)。がん研究。57 (2): 279–283. PMID 9000568。
- ^ Schilder RJ 他 (2010 年 10 月)。「再発または持続性中等度プラチナ感受性卵巣癌または原発性腹膜癌の二次治療としての Irofulven (IND#55804、NSC#683863) の第 II 相評価: 婦人科腫瘍学グループの試験」。J Gynecol Cancer。20(7):1137-41。PMC 3079178 。
- ^ Hilger W et al.(2006年7月)、進行性固形腫瘍患者に2週間ごとに30分間点滴投与するイロフルベンとシスプラチンの第I相試験および薬物動態試験。Invest New Drugs。24(4):311-9。doi : 10.1007 /s10637-005-5055-6。
- ^ デンマークの両施設で、OVのIrofulven Pharmacy Choiceによる前立腺がん患者のスクリーニング研究が開始されました - Pharmaceutical News。2017年5月12日閲覧。
- ^ 「Lantern Pharmaが転移性前立腺がんの第2相臨床試験の権利と、Allarity Therapeutics A/Sからのイロフルベン（LP-100）の世界的な開発と商業化の権利を再取得」Lantern Pharma Inc. 2021-07-27 . 2024-07-26閲覧。
- ^ ab "ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . 2024年1月26日閲覧。
- ^ プロシュ、オーレル;ドゥアン、ハオホイ。ティサ、ビクトリア州。サガル、プランシュ。トプカ、ザビーネ。クルース、グレゴリー・T.ボルチョク、ユディット。シュトゥピンスキー、ゾフィア。ハンロン、ティモシー。ディオシー、ミクロス。ヴィズケレティ、ローラ。ストーモーエン、ダグ・ルーン。チャバイ、イシュトヴァーン。パポット、ヘレ。ビジャイ、ジョセフ（2023-11-23）。 「ヌクレオチド切除修復欠損は、明細胞腎細胞癌における治療上の標的となる脆弱性です。」科学的報告書。13 (1): 20567。ビブコード:2023NatSR..1320567P。土井：10.1038/s41598-023-47946-4。ISSN 2045-2322. PMC 10667362. PMID 37996508 .
- ^ 「がん細胞におけるDNA損傷の修復 | メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター」www.mskcc.org 2021年1月11日2024年1月26日閲覧。
- ^ McMorris, TC; Staake, MD; Kelner, MJ (2004). 「抗腫瘍性イロフルベンのエナンチオマーの合成と生物学的活性」. The Journal of Organic Chemistry . 69 (3): 619–23. doi :10.1021/jo035084j. PMID 14750783.