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分子生物学では、開始因子はタンパク質生合成の一部である翻訳の開始時にリボソームの小サブユニットに結合するタンパク質です。[1]
開始因子はリプレッサーと相互作用して翻訳を遅くしたり妨げたりすることができます。また、活性化因子と相互作用して翻訳を開始したり速度を上げたりする能力があります。細菌では単にIF（IF1、IF2、IF3）と呼ばれ、真核生物ではeIF（eIF1、eIF2、eIF3）として知られています。[1]翻訳開始は、開始因子が実行を助ける3段階のプロセスとして説明されることがあります。まず、メチオニンアミノ酸を運ぶtRNAがリボソームの小サブユニットに結合し、次にmRNAに結合し、最後にリボソームの大サブユニットと結合します。このプロセスを助ける開始因子はそれぞれ異なる役割と構造を持っています。[2]
種類
開始因子は分類ドメインによって3つの主要なグループに分けられます。いくつかの相同性は共通しています（ドメイン固有の因子を見るにはドメイン名をクリックしてください）: [3]
構造と機能
原核生物の開始因子は真核生物の因子と類似の構造を共有しているため、多くの構造ドメインが進化を通じて保存されています。[2]原核生物の開始因子であるIF3は、開始部位の特異性とmRNA結合を補助します。[2] [3]これは、これらの機能も果たす真核生物の開始因子であるeIF1と比較したものです。elF1の構造はIF3のC末端ドメインに似ており、それぞれ2つのαヘリックスに対して5本鎖のβシートが含まれています。[2]
原核生物の開始因子 IF1 および IF2 は、真核生物の開始因子 eIF1AおよびeIF5Bの相同遺伝子でもある。IF1 および eIF1A はどちらもOB フォールドを含み、A 部位に結合して開始コドンでの開始複合体の組み立てを支援する。IF2 および eIF5B は、小リボソームサブユニットと大リボソームサブユニットの結合を支援する。eIF5B 因子には伸長因子も含まれる。eIF5B のドメイン IV は、どちらもベータバレルで構成されているため、IF2 の C 末端ドメインと密接に関連している。elF5B には GTP 結合ドメインも含まれており、これは活性 GTP から不活性 GDP に切り替えることができる。このスイッチは、開始因子に対するリボソームの親和性を調節するのに役立つ。[2]
真核生物の開始因子eIF3 は、翻訳開始において重要な役割を果たします。これは 13 個のサブユニットからなる複雑な構造をしています。これは、他の開始因子に結合した小さな 40S サブユニットからなる 43S前開始複合体の形成に役立ちます。また、mRNA と 43S 複合体からなる 48S 前開始複合体の形成にも役立ちます。eIF3 因子は、翻訳後にリボソーム複合体を分離し、小さなサブユニットと大きなサブユニットを分離するためにも使用できます。開始因子は、開始コドンのスキャンと選択に使用される eIF1 および eIF5 因子と相互作用します。これにより、異なるコドンに結合する因子の選択に変化が生じる可能性があります。[8]
もう一つの重要な真核生物開始因子であるeIF2 は、メチオニンを含む tRNA を小リボソームの P 部位に結合します。P 部位は、アミノ酸を運ぶ tRNA が、入ってくるアミノ酸とペプチド結合を形成し、ペプチド鎖を運ぶ場所です。この因子は、アルファ、ベータ、ガンマのサブユニットで構成されています。eIF2 ガンマサブユニットは、GTP 結合ドメインとベータバレルフォールドが特徴です。これは、GTP を介して tRNA に結合します。開始因子が tRNA の結合を助けると、GTP が加水分解され、eIF2 から放出されます。eIF2 ベータサブユニットは、その Zn フィンガーによって識別されます。eIF2 アルファサブユニットは、OB フォールドドメインと 2 つのベータストランドが特徴です。このサブユニットは、リン酸化されてタンパク質合成を阻害するため、翻訳の調節に役立ちます。[2]
eIF4F複合体はキャップ依存性翻訳開始プロセスをサポートし、開始因子eIF4A、eIF4E、およびeIF4Gで構成されています。 mRNA のキャップ端 (5' 端) は複合体に運ばれ、そこで43S リボソーム複合体が結合して mRNA をスキャンし、開始コドンを探します。 このプロセス中に、60S リボソームサブユニットが結合し、大きな 80S リボソーム複合体が形成されます。 eIF4G は、ポリ A 結合タンパク質と相互作用して mRNA を引き付ける役割を果たします。 次に、eIF4E が mRNA のキャップに結合し、小さなリボソームサブユニットが eIF4G に結合して、80S リボソーム複合体の作成プロセスを開始します。 eIF4A は DEAD ボックスヘリカーゼであるため、このプロセスをより成功させるように機能します。 これにより、mRNA の非翻訳領域がほどかれ、リボソームへの結合とスキャンが可能になります。[9]
癌の場合
癌細胞では、開始因子が細胞の形質転換と腫瘍の発達を助けます。癌の生存と成長は開始因子の改変に直接関係しており、医薬品のターゲットとして使用されています。細胞は癌になるとエネルギーの増加を必要とし、このエネルギーをタンパク質から得ます。開始因子の過剰発現は癌と相関しており、癌に必要なタンパク質のタンパク質合成を増加させます。eIF4Eなどの開始因子は、癌の増殖と生存に必要な特定のタンパク質の合成に重要です。[10]タンパク質を慎重に選択することで、通常は翻訳が制限されているタンパク質と、癌細胞の増殖に必要なタンパク質のみが合成されます。これには、成長、悪性度、血管新生に関与するタンパク質が含まれます。[8] eIF4E因子は、eIF4AおよびeIF4Gとともに、良性癌細胞を転移性癌細胞に移行する役割も果たします。[10]
最大の開始因子であるeIF3は、ヒトの癌におけるもう一つの重要な開始因子である。43S前開始複合体を作る役割があるため、リボソームサブユニットをmRNAに結合するのに役立つ。開始因子は、過剰発現を通じて癌に関連付けられている。例えば、13のeIF3タンパク質の1つであるeIF3cは、腫瘍抑制に使用されるタンパク質と相互作用し、それを抑制します。eIF3aやeIF3dなどの特定のeIF3タンパク質の限定発現は、癌細胞の活発な成長を低下させることが証明されている。[10] eIF3aの過剰発現は、乳癌、肺癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および結腸癌に関連付けられている。これは癌形成の初期段階で一般的であり、細胞増殖に必要なタンパク質を選択的に翻訳する可能性がある。[8] eIF3aが抑制されると、乳がんや肺がんの悪性度が低下することが示されており、これは腫瘍の増殖におけるその役割によるものと考えられます。[10]
参考文献
- ^ ab Cox MM、Doudna JA、O'Donnell M (2012)。分子生物学：原理と実践。ニューヨーク、NY：WH Freeman and Co. ISBN 978-0-7167-7998-8. OCLC 814245170.
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- ^ Brina D、Grosso S、Miluzio A、Biffo S (2011年 10月)。「80S形成と60S可用性による翻訳制御：細胞周期の進行と腫瘍形成における律速因子であるeIF6の中心的役割」。細胞 周期。10 ( 20): 3441–6。doi : 10.4161/cc.10.20.17796。PMID 22031223。
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- ^ Montero H、Pérez-Gil G 、 Sampieri CL（2019年6月）。「ウイルス感染時の真核生物開始因子4A（eIF4A）」。ウイルス遺伝子。55 （3）：267–273。doi ：10.1007 /s11262-019-01641-7。PMC 7088766。PMID 30796742。
- ^ abcd de la Parra C、Walters BA、Geter P、Schneider RJ（2018年2月） 。「翻訳開始因子とがんにおける関連性」。Current Opinion in Genetics & Development。48：82–88。doi ： 10.1016/ j.gde.2017.11.001。PMC 7269109。PMID 29153484。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における Initiation+Factor