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ヘパラン硫酸類似体は、ヘパラン硫酸のいくつかの特性を模倣するように設計されたポリマーです。[1]これらは、ポリグルコースまたはグルクロン酸[2]などの多糖類、または乳酸またはリンゴ酸の共重合体[3]などのポリエステルのバックボーンで構成され、硫酸塩、スルホン酸またはカルボキシル基が制御された量と場所で追加されます。それらの分子量は数千から数十万ダルトンの範囲です。ヘパラン硫酸は、成長因子(GF) とサイトカインを細胞外マトリックス(ECM)に隔離して、それらを分解から保護します。これにより、これらのシグナル伝達タンパク質がECMで機能を果たすための局所的な存在が確保され、解剖学的形状と機能の維持に貢献します。[要出典] ヘパラン硫酸は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンなどの ECM 高分子上の「ヘパラン硫酸結合部位」と呼ばれる特定の部位でマトリックスタンパク質に結合し、細胞を囲む足場を形成し、立体障害によって ECM タンパク質と成長因子をタンパク質分解から保護します。しかし、炎症のあらゆる部位、つまり創傷領域では、ヘパラン硫酸は主にヘパラナーゼによって分解され[1] [4] [5] [6]、プロテアーゼが自由にアクセスして ECM を分解し、その後 GF とサイトカインが失われ、正常な組織の恒常性が乱れます。[1] [4] [5] [6]ヘパラン硫酸類似体は、GF を隔離し、マトリックスタンパク質に結合して保護する能力など、ヘパラン硫酸の多くの特性を獲得します。[7]しかし、ヘパラン硫酸類似体は酵素分解に耐性があります。[1]このようにして、GFとサイトカインをECMに再配置することで、創傷床の治癒力を強化します。[1] [6] [8]
ヘパラン硫酸類似体
ポリグルコース骨格から、いくつかのヘパラン硫酸類似体（再生剤、RGTAとしても知られる）が開発されている。OTR4120という名前のものは85KDのバイオポリマーで、局所または眼科用途に使用され、それぞれCACIPLIQ20またはCACICOL20という名前で販売されている。[9]ヘパラン硫酸類似体は、ヘパラン硫酸の分解後に利用可能になるコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンなどのECM高分子上の遊離ヘパラン硫酸結合部位を占有する。多くの特徴において、ヘパラン硫酸類似体は天然のヘパラン硫酸に類似している。[10]最も重要な違いは、酵素分解に対する耐性である。[1] [5] RGTAの耐性は、分子のサブユニット内部結合のカップリングによって引き起こされる。ヘパラン硫酸のサブユニットのβ1-4酸素結合は酵素による切断を受けやすいのに対し、RGTAのサブユニットのα1-6炭素-炭素結合は、すべての既知の哺乳類グリカナーゼおよびヘパラン硫酸分解酵素による切断に抵抗性があります。[1] [4] [5] [6] [8] [10]このようにして、RGTAはECMタンパク質で足場を再作成し、GFをマトリックス内に再配置して、創傷修復における自然な作用を再び発揮できるようにします。このようにして、ヘパラン硫酸類似体は、後述するように慢性創傷治癒に寄与する可能性があります。
対象と機能
ヘパラン硫酸類似体は、創傷のようなタンパク質分解および解糖環境において安定であることを除いて、ヘパラン硫酸と同一の特性を示すと考えられている。[1]ヘパラン硫酸は慢性創傷においてヘパラナーゼによって分解されるため、類似体は天然ヘパラン硫酸が存在しない部位にのみ結合する。[要出典] また、ヘパラン硫酸類似体の機能もヘパラン硫酸と同じであり、ECM足場を構築し、ECMタンパク質成長因子やサイトカインなどのさまざまなタンパク質リガンドを保護する。創傷前の組織を模倣した再構成組織でそれらを所定の位置に配置して保持することにより、組織はこれらのさまざまなタンパク質を適切かつ空間的に使用して、細胞の移動、増殖、分化を誘発することができる。これにより、組織修復が改善され、時には真の再生プロセスが実現する。[11]
傷の修復
正常な創傷治癒は、止血と炎症、増殖と組織リモデリングという3つの異なる段階から構成されます。 [要出典] 創傷治癒が阻害されると、これらの段階を完了できず、解剖学的および機能的な結果が低下することがよくあります。[12]
さまざまな段階の平均治癒時間は、複数の要因によって決まります。これらの要因は、感染や虚血などの局所的要因と、年齢、ストレス、糖尿病、喫煙などの全身的要因に分類できます。[13]慢性創傷では、上記のような要因により、組織が適切に再生することが不可能になります。[12]損傷後、細胞外マトリックス、ひいてはヘパラン硫酸は、マクロファージによって生成されるヘパラン分解酵素、セリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ（MMP）などのさまざまな局所酵素によって分解されます。 [14]ヘパラン硫酸類似体は、創傷部位で壊れたヘパラン硫酸を置き換え、細胞外マトリックスの遊離ヘパラン硫酸結合部位に結合します。ヘパラン硫酸はわずかに負に帯電しているため、タンパク質の正に帯電したユニットに結合してECMスキャフォールドを固定することができます。これにより、創傷部位でのさまざまなタンパク質リガンドの供給が保証されます。[1] [5] [6] [8]
臨床使用
再生医療とは、「ヒトの細胞、組織、または臓器を置換または再生して、正常な機能を回復または確立するプロセス」です。[15]ヘパラン硫酸類似体は、日常的な臨床使用に到達した再生医療の初期の例の1つです。 動物創傷モデルの複数の論文は、ヘパラン硫酸類似体が創傷治癒を改善するのに大きな効果があることを実証しました。[1] [6] [8]これらの発見は、臨床応用の根拠となりました。 最初の臨床研究はまた、創傷治癒の大幅な改善を示しています。[4] さまざまな症例で、ヘパラン硫酸類似体の使用後、時間の経過とともに創傷治癒が改善し、より良好な創傷治癒が見られ、潰瘍が治癒し続けることが示されています。[4]いくつかの研究でヘパラン硫酸類似体が創傷治癒に寄与することが示されていますが、決定的な証拠を得るには、ランダム化比較試験 の形でのさらなる研究が必要です。
参照
参考文献
- ^ abcdefghij Tong et al, ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン模倣物OTR4120によるラット皮膚創傷治癒における新生血管形成、炎症解消およびコラーゲン成熟の促進。Wound Repair Regen。2009年11月-12月;17(6):840-52。
- ^ Petit et al、天然のアニオン性細菌多糖類の制御された硫酸化は、生体内で特異的な再生活性を有する薬剤を生み出すことができる。Biomacromolecules 2004;5:445-52
- ^ Jeanbat-Mimaud et al、骨修復および筋肉再生のためのリンゴ酸の生体活性官能化ポリマー。J Biomater Sci Polym Ed. 2000;11(9):979-91。
- ^ abcde Groah et al、慢性創傷治癒のための再生マトリックスベース療法：被験者内パイロット研究。Int Wound J. 2011年2月;8(1):85-95。
- ^ abcde Barbier-Chassefière et al、再生医療におけるマトリックス療法、慢性創傷治癒への新たなアプローチ。J Biomed Mater Res A. 2009年9月1日;90(3):641-7。
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- ^ Morvan et al、人工バイオポリマーはハムスターの5-フルオロウラシル誘発性粘膜炎を予防する。Am J Pathol. 2004;164(2);739-46。
- ^ abcd Tong et al、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン模倣薬がラットの皮膚虚血再灌流障害モデルにおける褥瘡治癒を改善する。Wound Repair Regen。2011年7月;19(4):505-14。
- ^ “OTR3”. 2012年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年10月26日閲覧。
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- ^ Blanquaert et al、ヘパラン様分子は頭蓋骨欠損の修復を誘導する。Bone 1995;17(6):499-506。
- ^ ab Lazarus et al.「創傷の評価と治癒の評価のための定義とガイドライン」Wound Repair Regen. 1994年7月;2(3):165-70。
- ^ Guo et al、創傷治癒に影響を与える要因。J Dent Res. 2010年3月;89(3):219-29。Epub 2010年2月5日。レビュー。
- ^ Henry et al.「創傷治癒における炎症メディエーター」Surg Clin North Am. 2003年6月;83(3):483-507.レビュー。
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