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| HIV-1 リボソームフレームシフトシグナル | |
|---|---|
 | |
| 識別子 | |
| シンボル | エイズ |
| Rfam | RF00480 |
| その他のデータ | |
| RNAタイプ | Cis-reg ;フレームシフト要素 |
| ドメイン | ウイルス |
| それで | 0000233 0000000 |
| PDB構造 | PDBe |
HIV リボソーム フレームシフト シグナルは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV) が同じ配列から複数の異なるタンパク質を翻訳するために使用するリボソーム フレームシフト(PRF)です。
完全で一貫したタンパク質生合成は、翻訳中にリボソームが正しいオープンリーディングフレーム（ORF）に留まる能力に依存しています。[1]リボソームが適切なORFを維持できない場合、翻訳は通常、不正確なタンパク質合成または早期終止コドン の導入の結果として早期終了につながります。[2] ただし、ORFのシフトは普遍的に有害というわけではありません。多くのウイルスは、プログラムされたリボソームフレームシフト（PRF）を使用して同じ配列から複数のタンパク質を翻訳することでこの現象を利用し、ゲノムの記憶容量を最大化しています。[2] したがって、多くのウイルス（HIV-1を含む）はポリシストロニックゲノムを持つものとして分類され、つまり単一の遺伝子に複数のアクティブなORFを使用します。[2]
HIV-1ウイルスは、遺伝子調節のシス作用要素の一例であるPol遺伝子の発現のために、プログラムされた-1リボソームフレームシフトシグナル（HIV-1リボソームフレームシフトシグナル）を必要とする。HIV-1では、主要なウイルス構造タンパク質である55kDaのGagタンパク質をコードするgag ORFが、全長ウイルスmRNAの5'末端に位置している。[3] 160kDaのGag-Polポリタンパク質の翻訳は、pol ORFを明らかにする-1リボソームフレームシフトイベントに依存している。[4] pol ORFはgag ORFの3'側に位置し、最終的にウイルス酵素タンパク質（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ）に切断されるPolポリタンパク質をコードする。
その結果、HIV-1 リボソーム フレームシフト シグナルは高度に制御され、Gag タンパク質の発現レベルを Gag-Pol ポリタンパク質と比較して調節します。HIV-1 リボソーム フレームシフト シグナルの効率によって、合成される Gag タンパク質と Gag-Pol タンパク質の比率が決まり、フレームシフト イベントは全翻訳イベントの約 5% で発生し、Gag/Gag-Pol 比率はおよそ 20:1 になります。[1] この比率の維持は、HIV-1 の感染性と構造に不可欠であることが示されており、フレームシフトの効率が少しでも変化すると、ウイルスの増殖が阻害されます。[3] HIV-1 ウイルスがこのリボソーム フレームシフト シグナルに依存していることから、フレームシフトは新しい抗ウイルス治療 のターゲットとして関心を集めています。[4] [5]
構造とメカニズム
HIV-1リボソームフレームシフトシグナルには、2つのシス作用要素、すなわち、8ヌクレオチドスペーサーで区切られたヘプタマー 「滑りやすい部位」と下流の 二次RNA構造が必要です。[3] [4] HIV-1の「滑りやすい部位」は、フレームシフトが発生するヘプタマー5'-U UUU UUA-3'（スペースで示されるgag ORF）です。[3] [4] このヘプタマーは本質的に「滑りやすい」もので、下流の二次RNA構造がない場合でも、フレームシフトはコドンあたり約0.0001％から0.1％発生することがデータで示されています。[2]下流の二次RNA構造は、以下に示すようにステムループ構造 として存在すると一般に認められています。ただし、フレームシフトシグナルが擬似ノット構造または分子内RNA三重鎖として存在する可能性があるという証拠もあります。[2] [4] 下流の二次RNA構造の正確な立体配座にかかわらず、その構造により転座リボソームが滑りやすい部位で停止し、-1リボソームフレームシフトの可能性が高まりpol ORF（5'-UUU UUU A-3'）が現れ、gag ORFに存在する下流の終止コドンを回避してGag-Polポリタンパク質が翻訳されるようになると考えられています。[3] [5] データによると、8ヌクレオチドのスペーサーはプログラムされたリボソームフレームシフトにも不可欠であり、スペーサー領域内の欠失により下流の二次RNA構造の安定性が低下し、HIV-1リボソームフレームシフトシグナルが-1フレームシフトを誘導する能力に影響します。[2]
変調器
内因性細胞因子もHIV-1リボソームフレームシフトシグナルを調節する可能性があり、真核生物放出因子eRF1がHIV-1のプログラムされたリボソームフレームシフトに役割を果たしていることが報告されており、eRF1のレベルが減少するとHIV-1のプログラムされたリボソームフレームシフトが増加する。[1] しかし、eRF1は少なくとも32の細胞結合パートナーと複合体を形成することが知られているため、eRF1がHIV-1のPRFを調節するために独立して作用するのか、それともより大きな調節タンパク質複合体の一部なのかは不明である。[1]
潜在的な治療ターゲットとして
HIV-1リボソームフレームシフトシグナルは、Gag/Gag-Polタンパク質比の調節にプログラムされたリボソームフレームシフトが必要であることと、比較的保存された構造のため、HIV-1ウイルスの潜在的な 治療標的として浮上しました。[4]さらに、HIV-1リボソームフレームシフトシグナルはウイルスmRNAと宿主の翻訳機構との相互作用に依存しているため、治療化合物によって引き起こされる選択圧は、急速に進化するHIV-1ウイルスではなく、宿主の進化の時間スケールで発生する必要があるため、より安定した治療標的である可能性があります。 [4] その結果、他のHIV-1抗レトロウイルス療法で経験される薬剤耐性変異体のリスクも軽減される可能性があります。[4]
最近（2014 年 1 月）、HIV-1 リボソーム フレームシフト シグナルを標的とした最初の治療化合物が Ofori らによって報告されました。[5]リード 化合物は、樹脂結合動的コンビナトリアル ライブラリ スクリーニングによって発見された「ヒット」化合物から開発され、その構造は右に示されています。[5] EC50値は、Z 構造で 3.9 uM、E 構造で 25.6 uM と報告されています。リード化合物は対称ですが、標的下流の二次 RNA 構造は非対称であり、想定される両方のインターカレーターが高親和性結合に必要であることを示唆しています。[5] デュアルルシフェラーゼアッセイを使用して、彼らは、この化合物が HIV-1 リボソーム フレームシフト シグナルのフレームシフト効率を高めることによって機能し、その結果 Gag/Gag-Pol タンパク質比が減少し、それによってウイルス粒子の適切な成熟が妨げられ、最終的に感染が阻害されると結論付けました。 [ 5] 今後、リード化合物とHIV-1リボソームフレームシフトシグナルの下流の二次RNA構造との相互作用の構造研究は、高い親和性の理由と作用方法を理解するために重要となるでしょう。[5]
参照
参考文献
- ^ abcd Kobayashi Y, Zhuang J, Peltz S, Dougherty J (2010年6月). 「HIV-1のプログラムさ れたリボソームフレームシフトを調節する細胞因子の同定」. The Journal of Biological Chemistry . 285 (26): 19776–19784. doi : 10.1074/jbc.M109.085621 . PMC 2888388. PMID 20418372.
- ^ abcdef Mouzakis KD、Lang AL、Vander Meulen KA、Easterday PD、Butcher SE（2013年2月）。「HIV-1フレームシフト効率は、主にリボソームのmRNA入口チャネルに位置する塩基対の安定性によって決定される」。 核酸研究。41 （ 3 ）：1901–1913。doi ：10.1093/nar/gks1254。PMC 3561942。PMID 23248007。
- ^ abcde Dinman JD、Richter S、Plant EP、Taylor RC、Hammell AB、Rana TM (2002年4月)。「HIV-1のフレームシフトシグナルには、分子内三重鎖RNA構造が関与している可能性がある」。米国科学アカデミー紀要。99 (8):5331–5336。Bibcode : 2002PNAS ...99.5331D。doi : 10.1073 / pnas.082102199。PMC 122769。PMID 11959986。
- ^ abcdefgh Biswas P、Jiang X、Pacchia AL、Dougherty JP、Peltz SW (2004 年 2 月)。 「ヒト免疫不全ウイルス1型のリボソームフレームシフト部位は不変配列決定因子であり、抗ウイルス療法の重要な標的である。」ウイルス学ジャーナル。78 (4): 2082 ～ 2087 年。土井：10.1128/jvi.78.4.2082-2087.2004。PMC 369415。PMID 14747573。
- ^ abcdefg Ofori LO、Hilimire TA、Bennett RP、Brown NW、Smith HC、Miller BL（2014年2月）。「HIV-1フレームシフト刺激RNAの高親和性認識はin vitroでのフレームシフトを変化させ、HIV-1の感染性を阻害する」。Journal of Medicinal Chemistry。57 （ 3 ）：723–732。doi ： 10.1021 /jm401438g。PMC 3954503。PMID 24387306 。
外部リンク
- Rfamの HIV リボソーム フレームシフト シグナルのページ