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連鎖球菌発熱性外毒素は、赤血球毒素としても知られ、細菌種であるStreptococcus pyogenesの株によって分泌される外毒素です。[1] [2] SpeAとspeCはスーパー抗原であり、 T細胞を非特異的に活性化し、炎症性サイトカインの産生を刺激することで炎症を誘発します。[3]最も豊富な連鎖球菌細胞外タンパク質であるSpeBは、システインプロテアーゼです。[4] [5]発熱性外毒素は、猩紅熱や連鎖球菌性毒素性ショック症候群の原因物質として関与しています。[2]発熱性外毒素の正確な数についてのコンセンサスはありません。血清型A、B、Cは最も広範に研究され、あらゆる情報源で認識されているが、他の研究者は13種類もの異なる型を指摘し、speFからspeMを追加のスーパー抗原として分類している。[1] [2] [6] [7] 赤血球毒素は、皮膚の下の毛細血管の細胞膜を損傷し、赤い皮膚発疹（猩紅熱の特徴）を引き起こすことが知られている。[8]過去の研究では、問題のS. pyogenesの株に応じて、複数の変異体の赤血球毒素が生成される可能性があることが示されている。一部の株は、検出可能な毒素をまったく生成しない可能性がある。[9] S. pyogenesのバクテリオファージT12感染により、speAが生成され、毒性が増す。[10]
歴史
発見と命名法
SpeBは1919年に特定の連鎖球菌株から分泌される細胞外酵素として同定されました。[11]当初は連鎖球菌発熱性外毒素Bと連鎖球菌システインプロテイナーゼという2つの別々の毒素として研究されていましたが、両方のタンパク質がspeB遺伝子によってコードされており、その発熱活性はSpeAとSpeCの混入によるものであることが示されました。[12]
連鎖球菌性発熱性毒素の「発熱性」は「熱を引き起こす」という意味です。[13] 紅斑性は猩紅熱の典型的な赤い発疹を指します。古い文献では、これらの毒素は、この病気の原因物質としての役割から、猩紅熱毒素または猩紅熱毒素とも呼ばれています。 [2]
SpeBは、もともと2つの別々の毒素として誤認されていたため、連鎖球菌発熱性外毒素B、ストレプトパイン、連鎖球菌システインプロテイナーゼとして知られており、外毒素でも発熱性でもありません。[12]
構造
遺伝子の位置
speBおよびspeJ遺伝子は、 S. pyogenesのすべての株のコア細菌染色体に位置している。[3] [ 14 ]しかし、その存在とヌクレオチド配列の高度な保存性にもかかわらず、これらの株の25～40％はSpeB毒素を有意な量発現していない。[14]
対照的に、speA、speC、speH-Mはバクテリオファージによってコードされている。[3] [15]
speG遺伝子の位置についてはコンセンサスが得られておらず、コア染色体と溶原性ファージの両方に起因していると考えられている。[1]
タンパク質構造
SpeBは28kDaのタンパク質で、mSpeB1、mSpeB2、mSpeB3の3つの主要な形態があり、主要なアミノ酸配列の変異によって分類されます。[4] C192、H340、W357の3つのアミノ酸は、すべての変異体において酵素活性に不可欠です。[11]この毒素には標準的なパパイン様ドメインが含まれており、mSpeB2には追加のヒトインテグリン結合ドメインがあります。[4] [11]
すべてのスーパー抗原性連鎖球菌発熱性外毒素には、アミノ末端オリゴ糖/オリゴヌクレオチド結合フォールドとカルボキシ末端β-グラスプドメイン、およびドデカペプチド結合領域からなるαヘリックスによって連結された2つの主要な保存タンパク質ドメインが含まれています。SpeAには、シスチンループ、低親和性α鎖MHC II結合部位、およびVβ-TCR結合部位もあります。SpeC、SpeG、SpeH、およびSpeJには、SpeAに存在する低親和性部位に加えて、Zn 2+依存性の高β鎖MHC II結合部位が含まれており、シスチンループがありません。SpeHには、毒素のVβ-TCR結合部位の特異性を媒介する追加のα3-β8ループもあります。[2]
処理と規制
speB遺伝子は、シグナル配列の切断後にSpeBzとして知られる40kDaの酵素原となるアミノ酸配列をコードしている。 [11] SpeBzは少なくとも8つの中間体を経て自己触媒反応を起こし、28kDaのSpeBmを生成する。最終的にシステイン192とヒスチジン340が触媒二分子を形成する。 [4] [5]各ステップは複数の因子によって厳密に制御されており、成熟したプロテアーゼの洗練された時間的発現を可能にしている。[11]
作用機序
SpeA と specC
SpeA と SpeC はMHC クラス II分子に結合し、T 細胞に提示され、T 細胞受容体(TCR) のベータ鎖の可変領域に結合します。[3]活性化されると、T 細胞は炎症誘発性サイトカインとケモカインを放出します。[1] TCR との相互作用は親和性が低く、解離が速いという特徴があり、毒素が複数の T 細胞を連続して活性化することができます。[7]特異性がないことにより、体内の T 細胞の最大 50% が活性化されます。[6]
スペB
SpeBは、サイトカイン、細胞外マトリックスタンパク質、免疫グロブリンなど、複数のタンパク質を加水分解によって分解します。[12]切断部位の前にP1、P2、P3と呼ばれる3つのアミノ酸が必要です。これらのうち、SpeBは疎水性のP2と正に帯電したP1残基を好み、P2アミノ酸の重要性がより高くなります。[5] [11]
毒性、病原性、感染における役割
スペB
連鎖球菌システインプロテアーゼは、免疫回避やアポトーシスに関与し、細菌の内在化にも影響を及ぼす可能性がある。SpeB の毒性に対する影響については矛盾する証拠がある。ある研究では、猩紅熱を引き起こす菌株では連鎖球菌性毒素性ショック症候群に関連する菌株と比較してプロテアーゼレベルが上昇すると報告されているが、他の研究ではより毒性の強い菌株では発現が減少すると報告されている。[4]
SpeBは免疫グロブリンとサイトカインを分解し、C3bを切断することで貪食細胞の動員と補体活性化経路を阻害します。[5]その結果、感染部位周辺の炎症と好中球レベルが低下し、排除が妨げられ、貪食によってS. pyogenesの生存が促進されます。[4] [5]
この毒素はGASの内在化後に宿主細胞にアポトーシスを誘導する。証拠はこれが外因性および内因性カスパーゼ経路を介して起こる可能性があることを示唆している。受容体結合経路とFas媒介アポトーシスシグナル伝達経路がこの過程に関与していると考えられている。 [4]アポトーシスの誘導は壊死性筋膜炎を引き起こす。
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズの赤血球毒素に関連するメディア- トダールの細菌学オンライン教科書
- 連鎖球菌発熱性外毒素A1
