ディデムニン

ディデムニンは、カリブ海で採集されたTrididemnum属（ Didemnidæ科）のホヤ類から単離された環状デプシペプチド化合物である。1978年にイリノイ大学で初めて単離された。^[1]

9 種類以上のジデムニン（ジデムニン AE、G、X、Y）がTrididemnum solidumの抽出物から単離されていますが、最も強力な生物学的活性を持つのはジデムニン B です。^[2]これは、単純ヘルペスウイルス 1 型などのDNA ウイルスと RNAウイルスの両方に対する強力な抗ウイルス剤であり、皮膚移植に一定の可能性を示す強力な免疫抑制剤であり^{[3] 、非常に}細胞毒性もあります。マウス白血病細胞に対して強力な活性を示します。^[4]大量のジデムニン B が化学的に合成され、国立がん研究所によって臨床試験に進められました。腎臓腺癌、[5] 、進行性上皮性卵巣癌、[6] および転移性乳癌に対する第 II 相ヒト臨床試験が完了^しています。^[ 7 ]残念^ながら、この化合物は患者にアナフィラキシー反応の発生率が高いため毒性が強く、試験は中止されました。^[8]

ジデムニン類似体であるプリチデプシンは2003年時点で第II相臨床試験中であった。^[9]

生合成

デプシペプチドジデムニンの生合成は、ハイブリッド非リボソームペプチド合成酵素-ポリケチド合成酵素（NRPS-PKS）経路によって制御されています。ジデムニンメガ合成酵素は10個のタンパク質（8個のNRPSと2個のPKS）で構成され、合計13個のモジュールをカバーしています。^[10]

ディデムニン B の生合成の提案された経路は Did A から始まります。モジュール 1 と 2 は両方とも β-OH 脂肪酸にグリシンを組み込みます。DidB では、アデニル化 (A) ドメインにピルビン酸がロードされ、その後ケトレダクターゼ (KR) ドメインによってシス構造が還元され、チオレーション (T) ドメインに結合した乳酸が生成されます。モノモジュール didC はプロリンを組み込み、その後トリドメイン didD が 3 つのアミノ酸でペプチド鎖を延長します。didD のアデニル化 (A) ドメインにはロイシンがロードされ、その後メチルトランスフェラーゼ (MT) ドメインによって N メチル化され、エピメラーゼ (E) ドメインによって N メチル化 D ロイシンに変換されます。 N-メチル化ロイシンは、ジデムニン B の唯一の D アミノ酸です。didD の 2 番目のモジュールにはスレオニンが組み込まれ、ドメインの 3 番目のモジュールにはイソロイシンが結合して、テトラペプチド (Pro)-(N-Me-D-Leu)-(Thr)-(Ile) が組み立てられます。DidE は PKS ですが、アシルトランスフェラーゼ (AT) ドメインがありません。didE のモジュール 8 は、ケチド拡張 β-ヒドロキシ-γ-イソスタチンを結合します。ジデムニン PKS は、AT ドメインがジデムニンゲノムに存在しないため、脂肪酸合成酵素 (FAS) から AT ドメイン FabD を動員することが示唆されています。DidF A ドメインには 2-オキソイソ吉草酸がロードされ、α-ヒドロキシ酸 2-ヒドロキシイソ吉草酸が組み込まれています。PKS DidG のモジュール 10 は、2 回目のマロネート拡張を追加します。 DidG の MT ドメインは、この残基に α-メチル基を追加します。モノモジュラードメイン DidH、DidI、および DidJ は、それぞれロイシン、プロリン、およびチロシンで鎖を延長します。DidJ の 2 つの MT ドメインはチロシンを 2 回メチル化して N-メチル-O-メチル-チロシンを生成し、線状ジデムニン B の組み立てを完了します。モジュール DidJ のチオエステラーゼ (TE) ドメインは、生成物を環状の形で放出します。

参照

トラベクテジン

参考文献

^ ラインハート L.、K.他。。J.Am.化学。社会 1981、103、1857-1859。
^ Rinehart L., K. et al. J. Nat. Prod. 1988 , 51 , 1-21.
^モンゴメリー、D .;ズコシ、CF移植 1985、40、49。
^ Belof, J (2006). 「ジデムニンの調査：有望な生物医学的用途を持つデプシペプチド天然物クラス」arXiv : q-bio/0612040。
^ Taylor, SA; Goodman, P.; Stuckey, WJ Stephens, RL; Gaynor, ER Invest. New Drugs 1992 , 10 , 55.
^ Cain, JM; Liu, PY; Alberta, DE; Gallion, JJ; Laufman, L.; O'Sullivan, J.; Weiss, G.; Bickers, JN Invest. New Drugs 1992 , 10 , 113.
^モンゴメリー、D .;ズコシ、CF移植 1985、40、49。
^ ナイジェン、B.;ブーマ、M.マナダ、Ｃ．ヒメノ、JM。シェレンス、JHM。ブルト、A. Beijnen、JH Anti - Cancer Drugs 2000、11、793。
^ Cárdenas, F. et al . The Journal of Organic Chemistry 2003 , 68 (25), 9554-9562.
^ Xu Y.他 J.Am.化学。 Soc 2012、20、8625–8632。 https://doi.org/10.1021/ja301735a

[1] ラインハート L.、K.他。。J.Am.化学。社会 1981、103、1857-1859。

[2] Rinehart L., K. et al. J. Nat. Prod. 1988 , 51 , 1-21.

[3] ^モンゴメリー、D .;ズコシ、CF移植 1985、40、49。

[4] Belof, J (2006). 「ジデムニンの調査：有望な生物医学的用途を持つデプシペプチド天然物クラス」arXiv : q-bio/0612040。

[5] Taylor, SA; Goodman, P.; Stuckey, WJ Stephens, RL; Gaynor, ER Invest. New Drugs 1992 , 10 , 55.

[6] Cain, JM; Liu, PY; Alberta, DE; Gallion, JJ; Laufman, L.; O'Sullivan, J.; Weiss, G.; Bickers, JN Invest. New Drugs 1992 , 10 , 113.

[7] ^モンゴメリー、D .;ズコシ、CF移植 1985、40、49。

[8] ナイジェン、B.;ブーマ、M.マナダ、Ｃ．ヒメノ、JM。シェレンス、JHM。ブルト、A. Beijnen、JH Anti - Cancer Drugs 2000、11、793。

[9] Cárdenas, F. et al . The Journal of Organic Chemistry 2003 , 68 (25), 9554-9562.

[10] Xu Y.他 J.Am.化学。 Soc 2012、20、8625–8632。 https://doi.org/10.1021/ja301735a