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組み合わせ化学は、 1つのプロセスで多数（数十から数千、あるいは数百万）の化合物を調製することを可能にする化学合成法を包含する。これらの化合物ライブラリは、混合物、個々の化合物のセット、またはコンピュータソフトウェアによって生成された化学構造として作成することができる。[ 1 ]組み合わせ化学は、小分子やペプチドの合成に使用できる。
ライブラリーから有用な構成要素を特定するための戦略も、コンビナトリアルケミストリーの一部である。コンビナトリアルケミストリーで用いられる手法は、化学以外の分野にも応用されている。
コンビナトリアルケミストリーの基本原理は、非常に多くの化合物のライブラリーを作成し、潜在的な医薬品や農薬として有用な化合物を特定することです。これは、十分な規模で出力を評価できるハイスループットスクリーニングに依存しています。 [ 2 ]
組み合わせ化学は1990年代以降にようやく産業界で本格的に採用されるようになったが、[ 3 ]そのルーツは1960年代にまで遡ることができ、ロックフェラー大学の研究者ブルース・メリフィールドがペプチドの固相合成の研究を始めた。組み合わせ方式でペプチドを合成すると、すぐに多数の分子が得られる。例えば、 20種類の天然アミノ酸をトリペプチドに使用すると、8,000 (20 3 ) 通りの可能性が生まれる。その後、小分子用の固相法が導入され、フルカは「分割して混合する」アプローチを考案した[ 2 ] [ 4 ]。
現代の組み合わせ化学は、おそらく製薬業界に最も大きな影響を与えてきた。[ 5 ]化合物の活性プロファイルを最適化しようとする研究者は、多くの異なるが関連性のある化合物の「ライブラリ」を作成する。[ 6 ] [ 7 ]ロボット工学の進歩により、組み合わせ合成への産業的アプローチが実現し、企業は年間10万を超える新規かつ独自の化合物を日常的に生産できるようになった。[ 8 ]
膨大な数の構造的可能性に対処するため、研究者はしばしば「仮想ライブラリ」を作成します。これは、利用可能なすべての反応物を用いた特定の薬理活性部位のすべての可能な構造を計算によって列挙したものです。[ 9 ] このようなライブラリは、数千から数百万の「仮想」化合物で構成されることがあります。研究者は、さまざまな計算と基準に基づいて、実際の合成のために「仮想ライブラリ」のサブセットを選択します（ADME、計算化学、およびQSARを参照）。
1996年、パーク・デイビス製薬研究所の科学者アンソニー・チャルニクは、化合物ライブラリーの合成における自動化の最初の使用に関する研究を指揮し、報告した。アメリカ化学会のJournal of Combinatorial Chemistryの創刊編集者として、彼は化合物ライブラリー合成におけるターゲット選別のためのRFIDタグの研究も主導した。[ 10 ] [ 11 ]
組み合わせ分割混合（分割と混合）合成[ 12 ] [ 13 ]は、メリフィールドによって開発された固相合成に基づいています。[ 14 ] 20種類のアミノ酸（またはその他の種類の構成要素）を使用して組み合わせペプチドライブラリーを合成する場合、ビーズ状の固体支持体は20個の等しい部分に分割されます。次に、各部分に異なるアミノ酸を結合します。3番目のステップは、すべての部分を混合することです。これら3つのステップが1つのサイクルを構成します。ペプチド鎖の伸長は、サイクルのステップを繰り返すだけで実現できます。
この手順は、両方のサイクルで同じ3種類のアミノ酸を構成要素として用いたジペプチドライブラリーの合成によって説明されます。このライブラリーの各構成要素は、異なる順序で配列された2種類のアミノ酸から構成されています。カップリングに使用されるアミノ酸は、図中で黄色、青色、赤色の円で示されています。発散矢印は固体支持体樹脂（緑色の円）を等分することを示し、垂直矢印はカップリングを意味し、収束矢印は支持体の各部分を混合および均質化することを表しています。
図に示すように、2回の合成サイクルでは9個のジペプチドが生成される。3回目と4回目のサイクルでは、それぞれ27個のトリペプチドと81個のテトラペプチドが生成される。
「スプリットミックス合成」には、いくつかの優れた特徴があります。
1990年に3つのグループが生物学的方法によるペプチドライブラリーの調製法を記述し[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]、1年後にはFodorらが小型ガラススライド上でのペプチドアレイの合成に関する注目すべき方法を発表した[ 18 ] 。
ペプチドアレイの作製には、マリオ・ゲイセンとその同僚によって「並列合成」法が開発されました。[ 19 ]彼らは、両端に固体支持体をコーティングしたプラスチック製の棒（ピン）上に96種類のペプチドを合成しました。ピンは、マイクロタイタープレートのウェルに置かれた試薬溶液に浸されました。この方法は、特に自動並列合成装置を使用することで広く応用されています。並列法は実際の組み合わせ合成法よりもはるかに遅いものの、各ピン上にどのペプチドまたは他の化合物が形成されるかが正確にわかるという利点があります。
分割混合法と並列合成法の両方の利点を組み合わせるためのさらなる手順が開発されました。2つのグループによって記述された方法[ 20 ] [ 21 ]では、固体支持体は、カプセル内で形成される化合物のコードを保持する無線周波数タグとともに、透過性プラスチックカプセルに封入されました。手順は分割混合法と同様に実行されました。ただし、分割ステップでは、カプセルの無線周波数タグから読み取られたコードに従って、カプセルが反応容器に分配されました。
同じ目的で、Furka らによって「ストリング合成」と呼ばれる別の方法が開発されました。[ 22 ]この方法では、カプセルにはコードがありません。カプセルはネックレスの真珠のように連なり、紐状のまま反応容器に入れられます。カプセルの識別情報と内容物は、紐上の位置によって保存されます。各結合ステップの後、カプセルは特定の規則に従って新しい紐に再分配されます。
創薬プロセスにおいて、目的とする低分子化合物の合成と生物学的評価は、通常、長く骨の折れるプロセスでした。近年、コンビナトリアルケミストリーは、多数の潜在的な低分子医薬品候補を迅速かつ効率的に合成するアプローチとして登場しました。典型的な合成では、合成スキームの最後に単一の標的分子のみが生成され、合成の各ステップでは単一の生成物のみが生成されます。コンビナトリアル合成では、単一の出発物質のみを使用して、同一の反応条件で多数の分子ライブラリーを合成し、その生物学的活性をスクリーニングすることが可能です。この生成物のプールは、3つの生成物をそれぞれ含む3つの等しい部分に分割され、3つの個々のプールのそれぞれが、試薬B、C、またはDの別のユニットと反応し、前の3つの化合物から9つの異なる化合物が生成されます。このプロセスは、必要な数のビルディングブロックが追加されるまで繰り返され、多数の化合物が生成されます。多段階合成によって化合物ライブラリーを合成する場合、効率的な反応方法を用いる必要があり、各反応段階後に従来型の精製方法を用いると、収率と効率が低下する。
固相合成は、合成化学でよく用いられる典型的なクエンチングおよび精製工程を不要にする可能性のある解決策を提供する。一般的に、出発分子は固体担体（通常は不溶性ポリマー）に固定され、その後、追加の反応が行われ、最終生成物が精製されてから固体担体から切り離される。目的分子が固体担体に固定されているため、各反応後の精製を単一のろ過/洗浄工程に減らすことが可能となり、ほとんどの合成化学で必要となる面倒な液液抽出および溶媒蒸発工程が不要になる。さらに、不均一系反応物を使用することで、過剰の試薬を用いて反応速度の遅い反応を完結させることができ、収率をさらに向上させることができる。過剰の試薬は、クロマトグラフィーなどの追加の精製工程を必要とせずに、単純に洗い流すことができる。
長年にわたり、合成と精製の容易性を高める努力や、中間生成物を特徴付ける非従来型の方法など、コンビナトリアル化学における固相有機合成の使用を改良するためのさまざまな方法が開発されてきました。ここで説明する例の大部分は、すべての反応ステップで不均一な反応媒体を使用しますが、Booth と Hodges は、従来の溶液相合成の精製ステップでのみ固体支持試薬を使用する初期の例を示しています。[ 23 ]彼らの見解では、溶液相化学は、分子を樹脂に固定および除去するために必要な付着および切断反応を回避すること、および確立された溶液相反応の固相類似体を再現する必要性を排除することの利点を提供します。
合成の最後にある単一の精製ステップにより、問題となる不純物の化学構造が既知であれば、1 つ以上の不純物を除去することができます。固体担持試薬の使用により化合物の合成は大幅に簡素化されますが、多くの組み合わせ合成では複数のステップが必要であり、それぞれのステップで何らかの精製が必要となります。Armstrong らは、組み合わせライブラリーを生成するためのワンポット法である多成分縮合 (MCC) について説明しています。[ 24 ]このスキームでは、3 つ以上の試薬が反応し、各試薬が 1 つのステップで最終生成物に組み込まれるため、多くの精製ステップを含む多段階合成が不要になります。MCC では、アレイ内の各合成には単一の生成物しかないため、化合物の同一性が明確にわかるはずなので、どの化合物が生物学的に活性であるかを決定するためにデコンボリューションは必要ありません。
別のアレイ合成では、Stillは分割合成によってオリゴペプチドの大規模なライブラリーを生成した。 [ 25 ]何千もの化合物を作る欠点は、形成された化合物の構造を決定するのが難しいことである。彼らの解決策は分子タグを使用することであり、ビーズに微量（1 pmol/ビーズ）の色素を結合させ、ビーズ上に存在するタグを分析することで特定のビーズの識別が可能になる。タグを結合させることで受容体の識別は容易になるが、各化合物の受容体結合能を個別にスクリーニングすることは不可能であるため、各受容体に色素を結合させ、基質に結合する受容体のみが色の変化を起こすようにした。
多数の反応をアレイで実行する必要がある場合（Armstrong の MCC アレイの 1 つで説明されている 96 の反応など）、合成の面倒な側面の一部を自動化して効率を向上させることができます。この研究、「DIVERSOMER メソッド」は、1990 年代初頭にParke-Davisで開拓され、最大 40 の化学反応を並列で実行しました。これらの取り組みにより、コンビナトリアル ケミストリー用の最初の市販装置 (Chemglass が販売している Diversomer シンセサイザー) と、化学実験室での液体ハンドリング ロボットの最初の使用が実現しました。[ 26 ] [ 27 ]この方法は、樹脂のロードと洗浄サイクル、および反応サイクルの監視と精製を自動化する装置を使用しており、この方法と装置の実現可能性は、ヒダントインやベンゾジアゼピンなどのさまざまな分子クラスの合成に使用して、8 個または 40 個の個別の反応を並列で実行することによって実証されています。これと、組み合わせ化学における他のいくつかの先駆的な取り組みは、1999年にこの分野の「古典的」論文として取り上げられました。[ 28 ]
多くの場合、高価な装置を使用することは不可能であり、Schwabacher らは、ライブラリメンバーの並列合成と化合物ライブラリ全体の評価を組み合わせる簡単な方法を説明しています。[ 29 ]彼らの方法では、異なる領域に分割された糸が円筒に巻き付けられ、各領域には単一の種のみが存在するため、それぞれに異なる試薬が結合されます。次に、糸が再分割され、異なるサイズの円筒に巻き付けられ、このプロセスが繰り返されます。この方法の利点は、各生成物の同一性が糸に沿った位置によって簡単にわかること、および対応する生物活性が蛍光信号のフーリエ変換によって識別されることです。
ここで説明する合成のほとんどでは、出発原料を固体担体に結合および除去する必要があります。これにより、ヒドロキシル基が生成され、標的化合物の生物活性に影響を与える可能性があります。エルマンは、多段階合成スキームで固相担体を使用して、よく知られた治療薬である192個の1,4-ベンゾジアゼピン誘導体を得ています。[ 30 ]潜在的なヒドロキシル基の干渉の可能性を排除するために、シリルアリール化学を使用した新しい方法が、分子を固体担体に結合させ、担体から切断してリンカーの痕跡を残さないために使用されています。
分子を固体支持体に固定する場合、分子を樹脂から切断しない限り、中間体を互いに分離することはできません。反応の進行を追跡し、生成物の構造を確認するために使用される従来の特性評価技術の多くは溶液ベースであるため、異なる技術を使用する必要があります。ゲル相13 C NMR 分光法、MALDI 質量分析法、および IR 分光法は、固相反応の構造を確認し、進行を監視するために使用されてきました。[ 31 ] Gordon らは、イミンとペプチジルホスホネートを使用して小分子のコンビナトリアル ライブラリーを生成するいくつかのケース スタディについて説明しています。[ 31 ]イミン ライブラリーを生成するには、樹脂に結合したアミノ酸をアルデヒドの存在下で反応させます。著者らは、高速13Cゲル相NMR分光法とマジックアングルスピニング1H NMR分光法を用いて反応の進行をモニタリングする方法を示し、トリメチルオルトホルメートを溶媒として用いると、室温でわずか10分でほとんどのイミンが生成できることを明らかにした。生成したイミンはその後誘導体化され、4-チアゾリジノン、β-ラクタム、およびピロリジンが生成された。
固相担体を用いることで、化合物の大規模な組み合わせライブラリーの合成が大幅に簡略化される。これは、出発物質を固相担体に固定し、十分な大きさのライブラリーが構築されるまで反応を繰り返し、その後、生成物を担体から切り離すことによって実現される。固相精製は、標準的な液液抽出精製技術と組み合わせることで、溶液相合成スキームにも応用できることが実証されている。
コンビナトリアルライブラリーは、単一の段階的プロセスで合成される、低分子化合物の特殊な多成分混合物です。これらは、個々の化合物の集合体や、並列合成によって調製される一連の化合物とは異なります。その合成において混合物が使用されることが重要な特徴です。混合物を使用することで、プロセスの効率が高まります。両方の反応物が混合物であってもよく、その場合はさらに効率的になります。しかし、実際的な理由から、2つの混合物のうち一方を単一のビルディングブロック（BB）に置き換えるスプリットミックス法を使用することが推奨されます。混合物は非常に重要であるため、合成に混合物を使用しないコンビナトリアルライブラリーは存在せず、プロセスで混合物が使用される場合は、必然的にコンビナトリアルライブラリーが形成されます。スプリットミックス合成は通常、固体支持体を使用して行われますが、溶液中でも適用可能です。成分の構造が不明であるため、スクリーニングにはデコンボリューション法を使用する必要があります。コンビナトリアルライブラリの最も重要な特徴の1つは、混合物全体を単一のプロセスでスクリーニングできることです。これにより、これらのライブラリは医薬品研究で非常に有用になります。完全なコンビナトリアルライブラリの部分ライブラリも合成できます。それらのいくつかはデコンボリューションに使用できます[ 32 ]。
組み合わせライブラリの合成分子を固体支持体から切断すると、可溶性の混合物が形成される。このような溶液には、数百万種類の異なる化合物が存在する可能性がある。この合成法が開発された当初は、分子を識別し、有用な特性を持つ分子を見つけることは不可能に思われた。しかし、この問題を解決するために、有用な成分を識別するための戦略が開発されてきた。これらの戦略はすべて、部分ライブラリの合成とテストに基づいている。初期の反復戦略は、1982年にFurkaによって考案された。[ 4 ]この方法は後にErbらによって「再帰的デコンボリューション」という名前で独立して発表された。[ 33 ]
この方法は図によって理解できる。3つのアミノ酸から27メンバーのペプチドライブラリーが合成される。最初のサイクル（A）と2番目のサイクル（B）の後、サンプルは混合する前に脇に置かれる。3番目のサイクル（C）の生成物は混合する前に切断され、活性がテストされる。+記号でラベル付けされたグループが活性であると仮定する。すべてのメンバーは最後の結合位置（CP）に赤いアミノ酸を持つ。したがって、活性メンバーも最後のCPに赤いアミノ酸を持つ。次に、赤いアミノ酸は2番目のサイクル（B）の後に脇に置かれた3つのサンプルに結合され、サンプルDが得られる。切断後、3つのEサンプルが形成される。テスト後、+でマークされたサンプルが活性である場合、青いアミノ酸が活性成分の2番目のCPを占めていることが示される。次に、青いアミノ酸、次に赤いアミノ酸が3つのAサンプル（F）に結合され、切断後（G）に再度テストされる。+成分が活性であることが証明された場合、活性成分の配列が決定され、Hに示される。
位置スキャンは、Furka ら[ 34 ]と Pinilla ら[ 35 ]によって独立して導入されました。この方法は、特定の配列位置が同じアミノ酸で占められている一連のサブライブラリーの合成とテストに基づいています。図は、3 つのアミノ酸から作られた完全なペプチド三量体ライブラリー (A) の 9 つのサブライブラリー (B1-D3) を示しています。サブライブラリーでは、すべてのコンポーネントで同じアミノ酸が占めている位置があります。サブライブラリーの合成では、支持体は分割されず、1 つのアミノ酸のみがサンプル全体に結合されます。その結果、1 つの位置がすべてのコンポーネントで実際に同じアミノ酸で占められます。たとえば、B2 サブライブラリーでは、位置 2 は 9 つのコンポーネントすべてで「黄色」のアミノ酸で占められています。スクリーニング テストでこのサブライブラリーが陽性反応を示した場合、活性ペプチドの位置 2 も「黄色」のアミノ酸で占められていることを意味します。アミノ酸配列は、9つ（場合によってはそれ以下）のサブライブラリすべてを検査することで決定できる。
省略ライブラリーでは、[ 36 ] [ 37 ]混合物のすべてのペプチドから特定のアミノ酸が欠落しています。図は、完全なライブラリーと 3 つの省略ライブラリーを示しています。上部には、欠落したアミノ酸が示されています。省略ライブラリーが陰性テストを示した場合、欠落したアミノ酸は活性成分に存在します。
ペプチドが固体支持体から切断されない場合、各ビーズに単一のペプチドが含まれるビーズの混合物が生じる可能性があります。 Smith と同僚[ 38 ]は、ペプチドをテザー型でもテストできることを以前に示しました。このアプローチは、ペプチド ライブラリーのスクリーニングにも使用されました。テザー型ペプチド ライブラリーは、溶解したターゲット タンパク質でテストされました。タンパク質が結合したビーズが選別され、ビーズからタンパク質が除去され、テザー型ペプチドがシーケンスによって同定されました。 Taylor と Morken は、やや異なるアプローチを採用しました。[ 39 ]彼らは、非ペプチドテザー型ライブラリー中の触媒を同定するために赤外線サーモグラフィーを使用しました。この方法は、テザー型ライブラリーを基質の溶液に浸したときに、触媒を含むビーズで発生する熱に基づいています。ビーズを赤外線顕微鏡で調べると、触媒を含むビーズは明るい点として現れ、選別できます。
非ペプチド有機ライブラリーを扱う場合、ペプチドライブラリーの場合ほどビーズの内容物の同一性を決定するのは簡単ではありません。この困難を回避するために、ライブラリーの合成と並行して、ビーズ内で形成された化合物の構造をエンコードする分子をビーズに結合させる方法が開発されました。 Ohlmeyer と同僚はバイナリエンコード法を発表しました。[ 40 ]彼らは、ビーズから切断した後、電子捕獲ガスクロマトグラフィーで識別できる 18 個のタグ分子の混合物を使用しました。 Sarkar らは、質量エンコード OBOC ライブラリーの構築に使用できるペンテノ酸アミドのキラルオリゴマー (COPA) について説明しています。[ 41 ] Kerr らは革新的なエンコード法を導入しました。[ 42 ]直交保護された取り外し可能な二官能性リンカーがビーズに結合されました。リンカーの一端はライブラリーの非天然構成要素を結合するために使用され、エンコードアミノ酸トリプレットはもう一方の端にリンクされた。構成要素は非天然アミノ酸であり、それらのエンコードアミノ酸トリプレットの系列はエドマン分解によって決定できた。この種のエンコードの重要な側面は、ライブラリーメンバーを結合したエンコードタグとともにビーズから切断して可溶性ライブラリーを形成できることだった。同じアプローチは、Nikolajev らによってペプチドによるエンコードに使用された。[ 43 ] 1992 年、Brenner と Lerner は、最も成功したエンコード方法であることが証明された固体支持体のビーズをエンコードするために DNA 配列を導入した。[ 44 ] Nielsen、Brenner、および Janda も、DNA エンコードを実行するために Kerr アプローチを使用した。 [ 45 ] 最近の期間には、DNA シーケンシングに重要な進歩があった。次世代技術により、多数のサンプルを並列にシーケンスすることが可能になり、これは DNA エンコードされたライブラリーのスクリーニングに非常に重要である。 DNA エンコーディングの成功に貢献したもう 1 つの革新がありました。2000 年に、Halpin と Harbury は、DNA エンコードされたコンビナトリアル ライブラリーのスプリットミックス合成で固体支持体を省略し、エンコード DNA オリゴマーに置き換えました。固相スプリットおよびプール合成では、ライブラリーのコンポーネントの数は支持体のビーズの数を超えることはできません。著者らの新しいアプローチにより、この制約が解消され、実質的に無制限の数の新しい化合物を調製することが可能になりました。[ 46 ]例えば、デンマークの Nuevolution 社は、40 兆! 個のコンポーネントを含む DNA エンコード ライブラリーを合成しました。[ 47 ]DNAエンコードされたライブラリーは可溶性であり、スクリーニングにおいて効率的な親和性結合を適用できる。一部の著者は、DNAエンコードされたコンビナトリアルライブラリーの頭字語としてDELを使用しているが、他の著者はDECLを使用している。後者の方が、この名前ではこれらのライブラリーのコンビナトリアルな性質が明確に表現されているため、より適切と思われる。2000年代の最初の10年間で、いくつかのタイプのDNAエンコードされたコンビナトリアルライブラリーが導入され、記述された。これらのライブラリーは、創薬研究において非常に成功裏に適用されている。
合成と応用に関する詳細は、 DNAエンコード化学ライブラリのページに記載されています。DNAエンコード可溶性コンビナトリアルライブラリにも欠点があります。まず、固体支持体の使用による利点が完全に失われます。さらに、DNAエンコード鎖のポリイオン性により、合成における非水溶媒の使用が制限されます。このため、多くの研究室では、DECLの合成に使用するためにDNA適合反応を開発することを選択しています。利用可能な反応の多くはすでに[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]に記載されています。
材料科学では、組み合わせ化学の技術を新しい材料の発見に応用してきました。この研究は、1990年代半ばにPG Schultzらがシリコン基板上に元素を共蒸着して得られる発光材料の文脈で開拓しました[ 56 ] 。彼の研究は1970年にJJ Hanakによって先行されていましたが[ 57 ]、当時はコンピュータやロボットツールが利用できなかったため、この方法は普及しませんでした。研究は、いくつかの学術グループ[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]や、大規模な研究開発プログラムを持つ企業（Symyx Technologies、GE、Dow Chemicalなど）によって継続されています。この技術は、触媒[ 62 ]、コーティング[ 63 ] 、エレクトロニクス[ 64 ] 、その他多くの分野で広く使用されています[ 65 ] 。生成される膨大な量のデータを処理、管理、保存するには、適切な情報学ツールの適用が不可欠です。[ 66 ]組み合わせ的手法を用いて対処できる大規模な実験空間に効率的に対応するために、新しいタイプの実験計画法も開発されている。 [ 67 ]
組み合わせ化学は20年以上にわたり初期創薬の重要な部分を占めてきたが、これまでにFDAによって臨床使用が承認された新規組み合わせ化学合成化合物は1つだけである（進行性腎癌に適応されるマルチキナーゼ阻害剤ソラフェニブ）。 [ 68 ]このアプローチの成功率が低いのは、組み合わせ化学の生成物がカバーする化学空間がかなり限られていることと関連していると考えられている。 [ 69 ]組み合わせ化学ライブラリーの化合物の特性を承認された医薬品や天然物の特性と比較すると、FeherとSchmidt [ 69 ]は、組み合わせ化学ライブラリーは特にキラリティと構造剛性 の欠如に悩まされており、これらはどちらも医薬品のような特性として広く認識されていると指摘した。近年、天然物由来の医薬品開発は製薬業界で最も流行しているトレンドではないかもしれないが、 [ 2 ]新しい化学物質の大部分は依然として天然由来の化合物であり、[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]スクリーニングライブラリの化学的多様性を高めることで、コンビナトリアルケミストリーの有効性を向上させることができると示唆されている。[ 74 ]キラリティと剛性は、承認された医薬品や天然物とコンビナトリアルケミストリーライブラリの化合物とを区別する2つの最も重要な特徴であるため、これらは、単に膨大な数の化合物ではなく、化学空間の網羅を目指す化合物コレクションである、いわゆる多様性指向ライブラリで強調される2つの問題である。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]
2006年1月1日に発効した国際特許分類（IPC）第8版では、組み合わせ化学の分野における発明に関連する特許出願および特許のために、「C40B」という特別なサブクラスが作成されました。