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シャペロン介在選択的オートファジーは、リソソーム内のシャペロン結合タンパク質をユビキチン依存的に選択的に分解する細胞プロセスである。[1] [2] [3] [4]
オートファジー（ギリシャ語で「自食」）は、飢餓状態にあるリソソーム内の細胞内容物を非選択的に分解する異化プロセスとして最初に特定されました。[5] [6]しかし、オートファジーには選択的分解経路も含まれており、これはリソソームへの選別を開始するためにユビキチン結合に依存しています。 [7]シャペロン支援選択的オートファジーの場合、機能不全の非ネイティブタンパク質が分子シャペロンによって認識され、シャペロン関連ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されます。ユビキチン化されたタンパク質はオートファゴソームに封入され、最終的にリソソームと融合して機能不全タンパク質の分解につながります。シャペロン支援選択的オートファジーは、細胞タンパク質品質管理システムの重要な部分です。これは、ニューロンや、骨格筋、心臓、肺などの機械的に負荷を受けた細胞や組織におけるタンパク質の恒常性（プロテオスタシス）に不可欠です。[1] [2] [3] [4]
コンポーネントとメカニズム
シャペロン支援選択的オートファジー複合体は、分子シャペロンHSPA8とHSPB8、およびコシャペロンBAG3とSTUB1で構成されています。[2]コシャペロンBAG3は恒常性維持に重要な役割を果たしています。BAG3は、非ネイティブクライアントタンパク質の認識中にHSPA8とHSPB8の協力を促進します。HSPBは、凝集を避けるためにATPを必要とせずに誤って折り畳まれた基質と相互作用するシャペロンです。HSPB8は他のHSPBと弱く相互作用し、主にホモ二量体を形成します。[8] STUB1は、シャペロンに結合したクライアントのユビキチン化を媒介し、オートファジーユビキチンアダプターSQSTM1のリクルートを誘導します。アダプターは、ユビキチン化されたクライアントとオートファゴソーム膜前駆体と同時に相互作用し、それによってクライアントのオートファジーによる取り込みを誘導します。[7]シャペロン支援選択的オートファジー中のオートファゴソーム形成は、BAG3とSYNPO2の相互作用に依存しており、これがオートファゴソーム膜前駆体の融合を媒介するVPS18含有タンパク質複合体との連携を引き起こします。 [1]形成されたオートファゴソームは最終的にリソソームと融合し、クライアントの分解をもたらします。 シャペロン支援選択的オートファジー複合体には、分子シャペロン、オートファジー受容体、オートファジー装置、リソソーム、および基質の5つの主要コンポーネントがあります。 細胞内の損傷したタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質は分子シャペロンによって認識され、その後分子シャペロンはそれらに結合します。 受容体は、シャペロンに結合している基質に付着します。 これにより、基質の分解が促進されます。 シャペロン支援選択的オートファジー基質は、追加の処理のためにアグレソームなどの特定の領域に送られる可能性があります。[8]アグレソームはストレスによって誘発される核近傍封入体であり、ミスフォールドしたタンパク質、分子シャペロン、および UPS 成分を微小管形成中心に共局在させるためには、無傷の微小管ネットワークが必要です。[8]シャペロン支援選択的オートファジーは、ヘテロマー複合体の形成に依存しています。これは、熱ショックタンパク質と BAG3 で構成されています。BAG ファミリーには 6 つのコシャペロンメンバーがあり、BAG1 は抗アポトーシスタンパク質である Bcl-2 タンパク質の相互作用因子として特定されています。HSF1 の活性化は、熱ショック、プロテアソーム阻害、酸化ストレス、およびその他のストレス要因が BAG3 発現を増加させる主なメカニズムです。[8]
シャペロン支援選択的オートファジー複合体は、分子シャペロンHSPA8とHSPB8、およびコシャペロンBAG3とSTUB1から構成される。[2] BAG3は、非ネイティブクライアントタンパク質の認識中にHSPA8とHSPB8の協力を促進する。STUB1はシャペロンに結合したクライアントのユビキチン化を媒介し、オートファジーユビキチンアダプターSQSTM1のリクルートを誘導する。アダプターはユビキチン化されたクライアントとオートファゴソーム膜前駆体と同時に相互作用し、それによってクライアントのオートファジーによる取り込みを誘導する。[7]シャペロン支援選択的オートファジー中のオートファゴソーム形成は、BAG3とSYNPO2の相互作用に依存し、これがオートファゴソーム膜前駆体の融合を媒介するVPS18含有タンパク質複合体との協力を誘発する。[1]形成されたオートファゴソームは最終的にリソソームと融合し、クライアントの分解を引き起こします。
クライアントと生理学的役割
シャペロン補助選択的オートファジーによって分解されるタンパク質には、ハンチントン病を引き起こすハンチンチンタンパク質の病原性形態が含まれます。[4]さらに、コシャペロンBAG3の発現は老化した神経細胞で上方制御されており、これは酸化的に損傷したタンパク質をオートファジーによって処分する必要性の増加と相関しています。[3]このように、シャペロン補助選択的オートファジーはニューロンのタンパク質恒常性維持に不可欠です。
機械的に緊張した細胞や組織では、シャペロン支援による選択的オートファジーがアクチン架橋タンパク質フィラミンの分解を媒介します。[1] [2]機械的緊張によりフィラミンが展開し、シャペロン複合体による認識と損傷したフィラミンのオートファジーによる分解が起こります。これは機械的に緊張した細胞や組織におけるアクチン細胞骨格の維持の前提条件です。患者や動物モデルにおけるシャペロン支援による選択的オートファジーの障害は、筋ジストロフィーや心筋症を引き起こします。[9] [10] [11]
参考文献
- ^ abcde Ulbricht A, Eppler FJ, Tapia VE, van der Ven PF, Hampe N, Hersch N, et al. (2013年3月). 「細胞メカノトランスダクションは張力誘導性およびシャペロン支援オートファジーに依存する」Current Biology . 23 (5): 430–435. Bibcode :2013CBio...23..430U. doi : 10.1016/j.cub.2013.01.064 . PMID 23434281.
- ^ abcde Arndt V, Dick N, Tawo R, Dreiseidler M, Wenzel D, Hesse M, et al. (2010年1月). 「シャペロン支援選択的オートファジーは筋肉維持に必須」Current Biology . 20 (2): 143–148. Bibcode :2010CBio...20..143A. doi : 10.1016/j.cub.2009.11.022 . PMID 20060297.
- ^ abc Gamerdinger M、Hajieva P、Kaya AM、Wolfrum U 、 Hartl FU、Behl C (2009 年 4 月)。「老化中のタンパク質品質管理には、BAG3 によるマクロオートファジー経路のリクルートメントが関与する」。EMBOジャーナル 。28 ( 7 ) : 889–901。doi :10.1038/emboj.2009.29。PMC 2647772。PMID 19229298。
- ^ abc Carra S、Seguin SJ、Landry J (2008年2月)。「HspB8とBag3：誤って折り畳まれ たタンパク質 をマクロオートファジーに標的とする新しいシャペロン複合体」。オートファジー。4 （ 2）：237–239。doi ：10.4161/auto.5407。PMID 18094623。
- ^ Reggiori F, Klionsky DJ (2002年2月). 「真核細胞におけるオートファジー」.真核細胞. 1 (1): 11–21. doi : 10.1128/EC.01.1.11-21.2002. PMC 118053. PMID 12455967.
- ^ Levine B、Klionsky DJ (2004年4月)。「自己消化による発達：オートファジーの分子メカニズムと生物学的機能」。Developmental Cell 6 ( 4 ): 463–477。doi : 10.1016 /S1534-5807(04)00099-1。PMID 15068787。
- ^ abc Shaid S、 Brandts CH、Serve H、Dikic I (2013年1月)。「ユビキチン化と選択的オートファジー」。 細胞死と分化。20 (1): 21–30。doi :10.1038/cdd.2012.72。PMC 3524631。PMID 22722335。
- ^ abcd Tedesco B、 Vendredy L、Timmerman V、Poletti A（2023年6月）。「シャペロン支援選択的オートファジー複合体のダイナミクスと機能不全」。オートファジー。19 （6）：1619–1641。doi ：10.1080 / 15548627.2022.2160564。PMC 10262806。PMID 36594740。
- ^ Selcen D、Muntoni F、Burton BK、Pegoraro E、Sewry C、Bite AV、Engel AG (2009 年 1 月)。 「BAG3の変異は重篤な優性小児筋ジストロフィーを引き起こす」。神経学の年報。65 (1): 83-89。土井：10.1002/ana.21553。PMC 2639628。PMID 19085932。
- ^ Homma S, Iwasaki M, Shelton GD, Engvall E, Reed JC, Takayama S (2006 年 9 月). 「BAG3 欠損は劇症型ミオパチーと早期死亡を引き起こす」. The American Journal of Pathology . 169 (3): 761–773. doi :10.2353/ajpath.2006.060250. PMC 1698816. PMID 16936253 .
- ^ Sarparanta J、Jonson PH、Golzio C、Sandell S、Luque H、Screen M、他 (2012 年 2 月)。「コシャペロン DNAJB6 の細胞質機能に影響を与える変異が肢帯型筋ジストロフィーを引き起こす」。Nature Genetics . 44 (4): 450–5. doi :10.1038/ng.1103. PMC 3315599 . PMID 22366786。