ブラソフェンシン

ブラソフェンシン
臨床データ
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	英国：クラスA;
識別子
	IUPAC名 (+)-(E)-1-[(1R,2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボアルデヒドO-メチルオキシム;
CAS番号	171655-91-7 ;
パブケム CID	9614919;
ケムスパイダー	7888898 ;
ユニ	1YP2S94RVH;
チェムBL	番号: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ００９０５１０２;
化学および物理データ
式	C 16 H 20 Cl 2 N 2 O
モル質量	327.25 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 Clc1ccc(cc1Cl)[C@H]3C[C@H]2N(C)[C@H](CC2)[C@@H]3\C=N\OC;
	InChI InChI=1S/C16H20Cl2N2O/c1-20-11-4-6-16(20)13(9-19-21-2)12(8-11)10-3-5-14(17) )15(18)7-10/h3,5,7,9,11-13,16H,4,6,8H2,1-2H3/b19-9+/t11-,12+,13+,16+/ m0/s1 ; キー:NRLIFEGHTNUYFL-QJDHNRDASA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ブラソフェンシン（NS-2214、BMS-204756）は、パーキンソン病およびアルツハイマー病の治療薬としてブリストル・マイヤーズスクイブ社と倒産したニューロサーチ社によって開発されていたフェニルトロパンドーパミン再取り込み阻害剤です。

歴史

1996年、ブラソフェンシンは米国で第I相試験、デンマークで第II相試験に入った。^[1] 1996年から1999年まで、ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が開発と試験に携わったが、その後ニューロサーチとの協力関係を解消した。2001年に開発中止が確認された。^[2]

薬理学

パーキンソン病の動物モデルでは、ブラソフェンシンは運動活動を刺激し、無動を改善するのに効果的でした。^{[3] 1996年にヒトでの} 第II相試験が行われ、ブラソフェンシンは4mgの用量で効果的で忍容性が高いことが示されました。^[4]しかし、 2α-メチルオキシム基の生体内シス-アンチ異性化が報告されたため、開発は中止されました。 ^[5]

パーキソン病では、特に脳の黒質領域におけるドーパミン作動性ニューロンが 80% 減少するまで症状は現れません。

代謝と分布

ブラソフェンシンは特に安定しているわけではなく、代謝されやすい。ヒトでは2～50 mgの用量で研究された。^[6]ラットの代謝はヒトよりもはるかに大きいため、ラットの尿（および糞便）で検出された代謝物の量も、生成物をそのまま排泄するヒトよりもはるかに多かった。14 Cを使用した放射性標識研究では、 ¹⁴ Cのほとんど（約90％）がヒトの尿で検出されたのに対し、ラットでは^{14 C}^の80％が糞便中に存在した。^[6]

ブラソフェンシンの異性化はトロパン環の2位でのエピマー化ではなく、イミン（すなわち「メチルアルドキシム」）のE / Z異性化を伴う。 ^{[6]このプロセスは}体内で起こると考えられていたが、摂取前にも何らかの異性化が起こる可能性も否定できない。( Z )異性体はBMS-205912という名前が付けられている。

イミンの形成は可逆的なプロセスであり、Zhuらによる研究^[6]では、アルデヒドはGC-MSによって回収/検出されなかった。代わりに、分解生成物はN-脱メチル化代謝物であった。

参考文献

^ Yu P (2000年12月). 「Brasofensine NeuroSearch」. Current Opinion in Investigational Drugs . 1 (4): 504–507. PMID 11249705.
^ 「ブラソフェンシン」。DrugBank。2007年。 2023年3月16日閲覧。
^ Pearce RK、Smith LA、Jackson MJ、Banerji T、Scheel-Krüger J、Jenner P (2002 年 9 月)。「モノアミン再取り込み阻害剤ブラソフェンシンは、MPTP 処理およびレボドパ処理したコモンマーモセットにおいて、ジスキネジアを起こさずに無動を回復させる」。運動障害。17 ( 5 ): 877–886。doi :10.1002/mds.10238。PMID 12360536。S2CID 46483126 。
^ Frackiewicz EJ、Jhee SS、Shiovitz TM、Webster J、Topham C、Dockens RC、他 (2002 年 2 月)。「レボドパ/カルビドパと併用したパーキンソン病に対するブラソフェンシン治療」。The Annals of Pharmacotherapy。36 ( 2) : 225–230。doi :10.1345/aph.1A152。PMID 11847938。S2CID 21429193。
^ Runyon SP、Carroll FI (2006)。「ドーパミントランスポーターリガンド：最近の開発と治療の可能性」。Current Topics in Medicinal Chemistry 6 ( 17): 1825–1843。doi : 10.2174 /156802606778249775。PMID 17017960 。
^ abcd Zhu M、Whigan DB、Chang SY、 Dockens RC（2008年1月）。「ラット、サル、ヒトにおける[14C]ブラソフェンシンの体内動態と代謝」。薬物代謝と体内動態。36 （1）：24–35。doi ：10.1124/ dmd.107.016139。PMID 17908924。S2CID 2387909 。

[1] Yu P (2000年12月). 「Brasofensine NeuroSearch」. Current Opinion in Investigational Drugs . 1 (4): 504–507. PMID 11249705.

[2] 「ブラソフェンシン」。DrugBank。2007年。 2023年3月16日閲覧。

[Pearce2002-3] Pearce RK、Smith LA、Jackson MJ、Banerji T、Scheel-Krüger J、Jenner P (2002 年 9 月)。「モノアミン再取り込み阻害剤ブラソフェンシンは、MPTP 処理およびレボドパ処理したコモンマーモセットにおいて、ジスキネジアを起こさずに無動を回復させる」。運動障害。17 ( 5 ): 877–886。doi :10.1002/mds.10238。PMID 12360536。S2CID 46483126 。

[Frackiewicz2002-4] ^ Frackiewicz EJ、Jhee SS、Shiovitz TM、Webster J、Topham C、Dockens RC、他 (2002 年 2 月)。「レボドパ/カルビドパと併用したパーキンソン病に対するブラソフェンシン治療」。The Annals of Pharmacotherapy。36 ( 2) : 225–230。doi :10.1345/aph.1A152。PMID 11847938。S2CID 21429193。

[Runyon2006-5] Runyon SP、Carroll FI (2006)。「ドーパミントランスポーターリガンド：最近の開発と治療の可能性」。Current Topics in Medicinal Chemistry 6 ( 17): 1825–1843。doi : 10.2174 /156802606778249775。PMID 17017960 。

[Zhu-6] Zhu M、Whigan DB、Chang SY、 Dockens RC（2008年1月）。「ラット、サル、ヒトにおける[14C]ブラソフェンシンの体内動態と代謝」。薬物代謝と体内動態。36 （1）：24–35。doi ：10.1124/ dmd.107.016139。PMID 17908924。S2CID 2387909 。