細菌療法

細菌療法は、細菌を治療に利用して疾患を治療することです。細菌治療薬は生きた医薬品であり、野生型の細菌（多くの場合プロバイオティクスの形態）または治療特性を持つように遺伝子操作された細菌を患者に注入します。^{[2] [3]} 生きた医薬品の他の例としては、細胞治療薬（免疫療法薬を含む）、抗腫瘍免疫の活性化剤、または既存のツールやアプローチとの相乗効果などがあります。ファージ治療薬、または治療、診断、またはイメージングのための送達媒体として、既存のツールやアプローチを補完または相乗効果を発揮します。

細菌療法の開発は、合成生物学および微生物学の分野で非常に活発な研究分野である。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9] [1] [10] [11]現在、1)自然に治療効果を生み出す細菌（例えば、プロバイオティクス細菌）を特定すること、および2)細菌を}遺伝子的にプログラムして治療効果を生み出すことに大きな焦点が当てられている。 ^{[12] [13] [14]}

最適な株の設計には、標的微小環境における機能に対する株の適合性と、製造および臨床開発の実現可能性に対する配慮とのバランスをとることがしばしば必要となる。^[1]

開発ワークフローには、患者集団へのトランスレーショナルポテンシャルを最大化するために、菌株の効力を最適化する技術、予測的なin vitroおよびin vivoアッセイ、定量的薬理モデルを組み込む必要があります。^[1]

腫瘍の治療に細菌を利用することには大きな関心が寄せられている。特に、低酸素環境で繁殖する腫瘍ホーミング細菌は、腫瘍に移動し、侵入し（腫瘍微小環境の漏れやすい血管系を介して）、腫瘍に定着する傾向があるため、この目的に特に魅力的である。この特性により、腫瘍内での細菌の滞留時間が長くなり、免疫系によってすぐに排除される他の細菌とは対照的に、治療効果をより長く発揮することができる。^{[15] [16] [17]}さらに、定着した細菌は腫瘍を溶解し、抗腫瘍免疫応答を活性化することができ、抗癌治療薬の送達媒体として設計することができ、癌画像診断用の造影剤としての可能性を秘めている可能性がある。微生物ベースの癌治療は、世界的な癌治療の格差の問題に対処し、低所得国および中所得国により適した癌免疫療法アプローチを導入する機会を提供する可能性がある。^[18]

全身投与後、細菌は腫瘍微小環境に局在する。細菌、癌細胞および周囲の微小環境との相互作用により、腫瘍浸潤免疫細胞、サイトカインおよびケモカインにさまざまな変化が生じ、腫瘍退縮がさらに促進される。①S. Typhimurium、Listeria、およびClostridium由来の細菌毒素は、アポトーシスまたはオートファジーを誘導して腫瘍細胞を直接殺すことができる。サルモネラを介して送達された毒素はコネキシン43（Cx43）を上方制御し、腫瘍と樹状細胞（DC）間の細菌誘導ギャップ結合をもたらし、腫瘍抗原のDCへの交差提示を可能にする。②腫瘍抗原にさらされ、細菌成分と相互作用すると、DCは大量の炎症性サイトカインIL-1βを分泌し、それが続いてCD8 + T細胞を活性化する。 ③ 活性化 CD8+ T 細胞の抗腫瘍応答は、細菌性フラジェリン（細菌鞭毛のタンパク質サブユニット）による TLR5 活性化を介してさらに強化されます。活性化 CD8+ T 細胞によって分泌されるパーフォリンとグランザイムタンパク質は、原発性腫瘍および転移性腫瘍の腫瘍細胞を効率的に殺傷します。④ フラジェリンと TLR5 シグナル伝達は、CD4+ CD25+ 制御性 T（Treg）細胞の存在量も減少させ、その結果、活性化 CD8+ T 細胞の抗腫瘍応答が改善されます。⑤ S. Typhimurium フラジェリンは、NK 細胞を刺激して、自然免疫と獲得免疫の両方にとって重要なサイトカインであるインターフェロン-γ（IFN-γ）を産生します。⑥ リステリアに感染した MDSC は、IL-12 産生の増加を特徴とする免疫刺激表現型に移行し、CD8+ T 細胞と NK 細胞の応答をさらに強化します。⑦ S. Typhimurium と Clostridium の感染はどちらも、好中球の顕著な蓄積を刺激する可能性があります。好中球によるTNF-αおよびTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）の分泌増加は免疫応答を増強し、アポトーシスを誘導して腫瘍細胞を死滅させる。 ⑧ マクロファージインフラマソームは細菌成分（LPSおよびフラジェリン）およびサルモネラによって損傷を受けた癌細胞との接触によって活性化され、腫瘍微小環境へのIL-1βおよびTNF-αの分泌増加につながる。 NK細胞：ナチュラルキラー細胞。 Treg細胞：制御性T細胞。 MDSC：骨髄由来抑制細胞。 P2X7受容体：プリン受容体7-細胞外ATP受容体。 LPS：リポ多糖類^[15]

腸内細菌叢の変化は、C.difficile感染および再発に関連していると考えられています。^[19]治療法には、プロバイオティクスと糞便微生物移植があります。

小腸細菌異常増殖症、食物アレルギーの発症に関連する腸内細菌叢異常症^[20]、その他の形態の細菌叢異常症などの疾患を改善するために、細菌治療薬を使用してヒトの消化管微生物叢を変化させることに大きな関心が寄せられています。

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