アビプタジル

アビプタジル
臨床データ
商号	RLF-100 / ゼサミオ
AHFS / Drugs.com	国際医薬品名
ATCコード	R ;
識別子
	IUPAC名 (2S)-4-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-アミノ-2-[[(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-アミノ-2-[[(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[( 2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-カルボキシプロパノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-メチルブタノイル]アミノ]-3-フェニルプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシブタノイル]アミノ]-3-カルボックスプロパノイル]アミノ]-4-オキソブタノイル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシブタノイル]アミノ]-5-カルバムイミドアミドペンタノイル]アミノ]-4-メチルペンタノイル]アミノ]-5-カルバムイミドアミドペンタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]-4-メチルスルファニルブタノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-メチルブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタノイル]アミノ]-4-オキソブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-メチルペンタノイル]アミノ]-4-メチルペンタノイル]アミノ]-4-オキソブタン酸;
CAS番号	40077-57-4 ;
パブケム CID	16132300;
ケムスパイダー	17288959 ;
ユニ	A67JUW790C;
ケッグ	D12127;
チェムBL	番号: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID7048584;
化学および物理データ
式	C 147 H 237 N 43 O 43 S
モル質量	3 326 .83 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CCC(C)C(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(cc1)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(CCSC)NC(=O)C(CCC(=O)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(C CCNC(=N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(Cc2ccc(cc2)O)NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(Cc3ccccc3)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(Cc4cnc[nH]4)N;
	InChI InChI=1S/C147H237N43O43S/c1-18-75(12)115(142(229)180-96(56-72(6)7)131(218)183-104(145(232)233)63-110(155)200)188-139(226)106(68-192)185-134(221)101(62-109(154)199)177-130(217)95(55-71(4)5)17 4-132(219)97(58-81-37-41-84(195)42-38-81)175-125(212)88(33-23-26-49-149)167-123(210)89(34-24-27-50-150)171-140(227)113(73( 8)9)186-118(205)76(13)164-121(208)93(47-53-234-17)170-127(214)92(45-4) 6-107(152)197)169-122(209)87(32-22-25-48-148)166-124(211)90(35-28-51-161-146(156)157)168-129(216)94(54-70(2)3)173-126(213) )91(36-29-52-162-147(158)159)172-143(230)116(78(15)193)189-136(223)98( 59-82-39-43-85(196)44-40-82)176-133(220)100(61-108(153)198)178-135(222)103(65-112(203)204)182-144(231)117(79(16)194)190-1 37(224)99(57-80-30-20-19-21-31-80)181-141(228)114(74(10)11)187-119(206) )77(14)165-128(215)102(64-111(201)202)179-138(225)105(67-191)184-120(207)86(151)60-83-66-160-69-163-83/h19-21,30-31,37-44,66,69-79,86-106,113-117,191-196H,18,22-29,32-36,45-65,67-68,148-151H 2,1-17H3、(H2,152,197)(H2,153,198)(H2,154,199)(H2,155,200)(H,160,163)(H,164,208)(H,165,215)(H,166,211)(H,167,210)(H,168,216)(H,169,209)(H,170,214)(H,171,227)(H,172,230)(H,173,213)(H,174,219)(H ,175,212)(H,176,220)(H,177,217)(H,178,222)(H,179,225)(H,180,229)(H,181,228)(H,182,231)(H,183,218)(H,184,207)(H,185,221)(H,186,205)(H,187,206)(H,188,226)(H,189,223)(H,190,224)(H,201,202)(H,203 ,204)(H,232,233)(H4,156,157,161)(H4,158,159,162)/t75-,76-,77-,78+,79+,86-,87-,88-,89-,90-,91-,92-,93-,94-,95-,96-,97-,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,113-,114-,115-,116-,117-/m0/s1 ; キー:VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

アビプタジルは、ヒト血管作動性腸管ペプチド（VIP）の注射用合成製剤です。^{[1] VIPは1970年に発見され、}急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などのさまざまな炎症性疾患の治療に使用されてきました。

規制の歴史

COVID-19におけるARDS

研究では、アビプタジルがCOVID-19関連ARDSの重症患者に有益である可能性があることが判明している。^[要出典]アビプタジル酢酸塩（Zyesami）を検討する試験であるACTIV-3は、2021年7月2日現在、患者を募集している^{[アップデート]}。^[2]ARDSのリスクが高い患者を対象に吸入アビプタジルを検討する別の試験は、2021年5月21日現在進行中である^{[アップデート]}。^[3]同じ適応症に対する静脈内アビプタジルの試験は、2021年2月に終了した。 ^[4]

米国イスラエルのNeuroRx社はRelief Therapeutics社と提携し、米国でアビプタジルを開発しました。2020年6月、米国食品医薬品局はCOVID-19の呼吸困難の治療薬としてアビプタジルにファストトラック指定を与えました。^[5] 2020年9月、NeuroRX社は集中治療室の患者への使用のために米国FDAに緊急使用許可の申請を提出しました。 ^[6]

2021年1月：ズベンタス・ヘルスケア社は、COVID-19治療における緊急使用のため、インドの医薬品管理局にアビプタジルの承認を求めた。ムンバイのズベンタス・ヘルスケア社は、アビプタジル注射剤の第3相臨床試験を実施する承認を得た。SECは、ズベンタス社が委員会に改訂された第3相臨床試験プロトコルを提示し、「詳細な審議」の後に、同薬の第3相試験の許可を与えることを推奨したと指摘した。^[7]^[8]

2021年5月： NRx Pharmaceuticalsは、ZYESAMI™（アビプタジル酢酸塩）の良好な結果を発表し、呼吸不全を患う重篤なCOVID-19患者の治療のために米国FDAに緊急使用許可申請を提出しました。^[9]

2022年4月：中央ライセンス機関であるDCGIは、ARDSを伴う重症COVID-19患者の治療薬として、Zuventus Healthcare Ltdに「オキシプタジル」というブランド名でアビパジルの製造および販売許可を与えました。

勃起不全（ED）に対するアビプタジル/フェントラミンの併用

2000年10月英国（インビコープ）：アビプタジルは、アドレナリン作動薬フェントラミンと併用して、勃起不全（ED）患者の効果的な代替療法として承認されました。ED治療用の海綿体内注射1回分には、アビプタジル25マイクログラムとフェントラミンメシル酸塩2mgが含まれています。勃起不全の治療に使用されるアビプタジルの用量は、ARDSの治療に使用される用量よりもはるかに少ないです。^[10]^[11]

血管作動性腸管ペプチド（VIP）

血管作動性腸管ペプチド（VIP）は、1970年に初めて特徴づけられた28残基のアミノ酸ペプチドで、当初は豚の十二指腸から単離されました。セクレチン/グルカゴンホルモンスーパーファミリーのメンバーであるVIPは、その名前が示すように、強力な血管拡張作用のために最初に発見されました。VIPは、神経伝達物質および神経内分泌放出因子として、中枢神経系および末梢神経系、消化器系、呼吸器系、生殖器系、および心血管系に広く分布しています。これらの効果は、発達、成長、および神経細胞、上皮細胞、および内分泌細胞の機能の制御に関連する広範な生理学的および病理学的プロセスに寄与します。^[12]

VIPレセプター

VIPは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）のクラスBであるVPAC1とVPAC2の2つの受容体に作用します。VPAC1は主に肺とTリンパ球に存在し、VPAC2は主に平滑筋、肥満細胞、肺粘膜の基底部に見られます。^[13]

VIPの表現

VIP は、中枢神経系と末梢神経系のニューロンで生成されます。VIP は主に、消化管の筋層および粘膜下ニューロンと神経終末に局在します。内因性 VIP は、アセチルコリン (ACh)、ATP、セロトニン (5-HT)、サブスタンス P (SP)、GLP-2 などのさまざまな刺激によって、少なくとも 2 つの VIP 陽性神経集団 (コリン作動性および非コリン作動性 VIP 放出神経) から放出されます。モルモットの小腸では、粘膜および粘膜下層の VIP 陽性神経のほとんどが非コリン作動性分泌運動ニューロンであり、ヒトの結腸輪状筋の神経性一酸化窒素合成酵素 (nNOS) とよく共存しています。 VIPは活性化T細胞などの免疫細胞にも発現しており、リンパ組織におけるVIP神経支配に加えて、パイエル板、脾臓、リンパ節などのリンパ組織にも存在します。神経源の他に、VIPは心臓、甲状腺、腎臓、消化管などの内分泌器官からも発現・放出されます。^[12]

VIPのローカリゼーション

VIPは肺に多く存在し（70%）、VPAC1を介して肺胞II型（AT II）細胞と結合する。^[要出典]血管作動性腸管ペプチド（VIP）の生物学的（血管拡張）活性は、ペプチドが腸から単離され化学的同一性が特徴付けられる前に肺で発見された。VIPレベルは脳と腸でもかなり高い。肺の重要な部位に局在し、その主要な機能に対して強力な活性を持ち、肺の生理学と疾患において重要な役割を果たしていると思われる。^[14]
VIP含有ニューロンは気管支樹において主に平滑筋層、粘膜下粘液腺の周囲、肺動脈および気管支動脈の壁に局在する。免疫反応性VIPは、肺構造の固有神経支配の源となるミクログリアを形成する神経細胞体にも存在する。^[14]

血管作動性腸管ペプチド（VIP）とSARS-CoV-2

VIPは肺に非常に局在しており、VPAC1受容体を介して肺胞II型（AT II）細胞と結合する。AT II細胞は肺上皮のわずか5％を占める。アンジオテンシン変換酵素2（ACE 2）表面受容体はAT II細胞に存在する。AT II細胞はサーファクタントを産生し、1型上皮細胞の維持に重要な役割を果たしている。SARS-CoV-2は、スパイクタンパク質でACE 2表面受容体に結合してAT II細胞に侵入する。^[15]

参考文献

^ Keijzers GB (2001年4月). 「Aviptadil (Senatek)」. Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (4): 545–549. PMID 11566015. 2010年9月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月1日閲覧。
^ 国立アレルギー感染症研究所（NIAID）（2021-06-25）。「COVID-19の入院患者に対する治験薬の安全性と有効性に関する多施設、適応型、ランダム化、盲検化対照試験」。国際HIV試験戦略的イニシアチブネットワーク（INSIGHT）、コペンハーゲン大学、医学研究評議会、カービー研究所、ワシントンDC退役軍人医療センター、エイズ臨床試験グループ。
^ Leuppi J (2021-05-20). 「ARDS高リスク患者におけるCOVID-19治療のための吸入アビプタジル：ランダム化プラセボ対照多施設試験」Clinicaltrials.gov。
^ NeuroRx, Inc. (2021-02-23). 「呼吸不全を伴う重症COVID-19の治療におけるZYESAMI（アビプタジル）". Lavin Consulting, LLC.
^ 「重篤なCOVID-19患者、RLF-100治療で早期回復」ニューヨークポスト。2020年8月2日。 2020年8月3日閲覧。
^ NeuroRx. 「NeuroRx、承認された治療法が尽きた重篤なCOVID-19および呼吸不全の患者の治療にRLF-100™（アビプタジル）の緊急使用許可を申請」www.prnewswire.com（プレスリリース）。 2020年9月24日閲覧。
^ Das S (2021-01-25). 「ドクター・レディーズとズベンタス、再利用医薬品での新型コロナ治験の実施を承認される」. Business Standard India .
^ 「SEC会議によるCOVID-19関連の提案を迅速承認プロセスで検討するための勧告。第140回会議は2021年1月18日と19日にニューデリー本部のCDSCOで開催されました」（PDF）。e COVID-19 SEC会議（CDSCO）。 2021年7月1日閲覧。
^ Pharmaceuticals、NRx。「NRx PharmaceuticalsがZYESAMI™（アビプタジル酢酸塩）の良好な結果を発表し、呼吸不全患者の重篤なCOVID-19治療薬として米国FDAに緊急使用許可申請を提出」www.prnewswire.com。
^ Keijzers GB (2001年4月). 「アビプタジル（セナテック）」. Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (4): 545–549. PMID 11566015.
^ 「Procivni 25 マイクログラム/2 mg 注射用溶液」(PDF)。 2015 年 9 月 25 日。
^ ab Iwasaki M, Akiba Y, Kaunitz JD (2019). 「血管作動性腸管ペプチドの生理学と病態生理学における最近の進歩：消化管系に焦点を当てて」. F1000Research . 8 : 1629. doi : 10.12688/f1000research.18039.1 . PMC 6743256. PMID 31559013 .
^ Mathioudakis A、Chatzimavridou-Grigoriadou V、Evangelopoulou E、Mathioudakis G (2013 年 1 月)。「血管作動性腸管ペプチド吸入アゴニスト: 呼吸器治療における潜在的役割」。Hippokratia . 17 ( 1): 12–16. PMC 3738270 . PMID 23935337。
^ ab Said SI (1988 年 6 月). 「肺の血管作動性腸管ペプチド」. Annals of the New York Academy of Sciences . 527 (1 Vasoactive In): 450–464. Bibcode :1988NYASA.527..450S. doi :10.1111/j.1749-6632.1988.tb26999.x. PMID 2898912. S2CID 26804295.
^ Trougakos IP、Stamatelopoulos K、Terpos E、Tsitsilonis OE、Aivalioti E、Paraskevis D、et al. (2021年1月). 「SARS-CoV-2のライフサイクル、病態生理学、COVID-19の臨床合併症を標的とした合理化された治療に関する洞察」. Journal of Biomedical Science . 28 (1): 9. doi : 10.1186/s12929-020-00703-5 . PMC 7801873. PMID 33435929.

[pmid11566015-1] Keijzers GB (2001年4月). 「Aviptadil (Senatek)」. Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (4): 545–549. PMID 11566015. 2010年9月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月1日閲覧。

[2] 国立アレルギー感染症研究所（NIAID）（2021-06-25）。「COVID-19の入院患者に対する治験薬の安全性と有効性に関する多施設、適応型、ランダム化、盲検化対照試験」。国際HIV試験戦略的イニシアチブネットワーク（INSIGHT）、コペンハーゲン大学、医学研究評議会、カービー研究所、ワシントンDC退役軍人医療センター、エイズ臨床試験グループ。

[3] Leuppi J (2021-05-20). 「ARDS高リスク患者におけるCOVID-19治療のための吸入アビプタジル：ランダム化プラセボ対照多施設試験」Clinicaltrials.gov。

[4] NeuroRx, Inc. (2021-02-23). 「呼吸不全を伴う重症COVID-19の治療におけるZYESAMI（アビプタジル）". Lavin Consulting, LLC.

[5] 「重篤なCOVID-19患者、RLF-100治療で早期回復」ニューヨークポスト。2020年8月2日。 2020年8月3日閲覧。

[6] NeuroRx. 「NeuroRx、承認された治療法が尽きた重篤なCOVID-19および呼吸不全の患者の治療にRLF-100™（アビプタジル）の緊急使用許可を申請」www.prnewswire.com（プレスリリース）。 2020年9月24日閲覧。

[7] Das S (2021-01-25). 「ドクター・レディーズとズベンタス、再利用医薬品での新型コロナ治験の実施を承認される」. Business Standard India .

[8] 「SEC会議によるCOVID-19関連の提案を迅速承認プロセスで検討するための勧告。第140回会議は2021年1月18日と19日にニューデリー本部のCDSCOで開催されました」（PDF）。e COVID-19 SEC会議（CDSCO）。 2021年7月1日閲覧。

[9] Pharmaceuticals、NRx。「NRx PharmaceuticalsがZYESAMI™（アビプタジル酢酸塩）の良好な結果を発表し、呼吸不全患者の重篤なCOVID-19治療薬として米国FDAに緊急使用許可申請を提出」www.prnewswire.com。

[10] Keijzers GB (2001年4月). 「アビプタジル（セナテック）」. Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (4): 545–549. PMID 11566015.

[11] 「Procivni 25 マイクログラム/2 mg 注射用溶液」(PDF)。 2015 年 9 月 25 日。

[Recent_advances_in_vasoactive_intes-12] Iwasaki M, Akiba Y, Kaunitz JD (2019). 「血管作動性腸管ペプチドの生理学と病態生理学における最近の進歩：消化管系に焦点を当てて」. F1000Research . 8 : 1629. doi : 10.12688/f1000research.18039.1 . PMC 6743256. PMID 31559013 .

[13] Mathioudakis A、Chatzimavridou-Grigoriadou V、Evangelopoulou E、Mathioudakis G (2013 年 1 月)。「血管作動性腸管ペプチド吸入アゴニスト: 呼吸器治療における潜在的役割」。Hippokratia . 17 ( 1): 12–16. PMC 3738270 . PMID 23935337。

[Said-14] Said SI (1988 年 6 月). 「肺の血管作動性腸管ペプチド」. Annals of the New York Academy of Sciences . 527 (1 Vasoactive In): 450–464. Bibcode :1988NYASA.527..450S. doi :10.1111/j.1749-6632.1988.tb26999.x. PMID 2898912. S2CID 26804295.

[15] Trougakos IP、Stamatelopoulos K、Terpos E、Tsitsilonis OE、Aivalioti E、Paraskevis D、et al. (2021年1月). 「SARS-CoV-2のライフサイクル、病態生理学、COVID-19の臨床合併症を標的とした合理化された治療に関する洞察」. Journal of Biomedical Science . 28 (1): 9. doi : 10.1186/s12929-020-00703-5 . PMC 7801873. PMID 33435929.