テリフルノミド

テリフルノミドは、オーバジオという商品名で販売されており、レフルノミドの活性代謝物です。^{[ 5 ]}テリフルノミドは、多発性硬化症（MS）の治療薬として、第III相臨床試験TEMSOで調査されました。この研究は2010年7月に完了しました。^{[ 6 ]} 2年間の結果は良好でした。^{[ 7 ]} しかし、その後のTENERE直接比較試験では、「テリフルノミドを投与されたMS患者では、インターフェロンベータ-1aと比較して[治療の]永久中止は大幅に少なかったものの、再発はテリフルノミドでより多く見られた」と報告されています。^{[ 8 ]}この薬は、2012年9月に米国で^{[ 9 ] [ 10 ]}、2013年8月に欧州連合で使用が承認されました。^{[ 4 ]}

米国食品医薬品局の処方情報では、肝毒性（肝不全を含む肝障害）および催奇形性（先天異常）の可能性について警告しています。^{[ 3 ]} ALT酵素値の上昇は最も一般的な副作用です（プラセボと比較して10%以上かつ2%以上）。 ^{[ 3 ]}

テリフルノミドは、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼという酵素を阻害することでピリミジンの新規合成を阻害する免疫調節薬である。これがMS病変に対する効果を説明するかどうかは不明である。^{[ 11 ]}

テリフルノミドは、MSの病態進行に関与すると考えられている活性化T細胞を含む、急速に分裂する細胞を阻害します。テリフルノミドは、免疫系への影響がより限定的であるため、化学療法のような薬剤と比較して感染症のリスクを低減する可能性があります。^{[ 12 ]}

テリフルノミドは転写因子NF-κBを阻害することが分かっている。また、チロシンキナーゼ酵素も阻害するが、臨床で使用されていない高用量の場合に限られる。^{[ 13 ]}

ブランド薬であるテリフルノミドは、ジェネリック医薬品であるレフルノミドの主要な生体内活性代謝物です。レフルノミドを投与すると、投与された薬剤の70%がテリフルノミドに変換されます。分子間の唯一の違いは、イソオキサゾール環の開環です。これは単純な構造修飾であり、技術的に単純な一段階合成変換であると考えられます。レフルノミドを生体内で経口投与すると、レフルノミドのイソオキサゾール環が開環し、テリフルノミドが生成されます。^{[ 14 ]}

「投与される物質（レフルノミドまたはテリフルノミド）に関わらず、生理機能の回復、修正、または変更を目的として薬理学的、免疫学的、または代謝的作用を発揮するのは同じ分子（テリフルノミド）であり、臨床使用において患者に新たな化学物質を提示するものではない。」^{[ 14 ]}このため、EMAは当初、テリフルノミドを新規有効物質とはみなしていなかった。^{[ 17 ]}