人工抗原提示細胞

人工抗原提示細胞(aAPC) は、T 細胞活性化用に設計されたプラットフォームです。aAPC は、がん免疫療法への新しい技術およびアプローチとして使用されています。免疫療法は、免疫システムが感染症を引き起こすウイルスやその他の微生物を認識して殺すのと同じように、体内の防御機構である免疫システムを利用して変異したがん細胞を認識し、殺すことを目指しています。抗原提示細胞は免疫システムの歩哨であり、病原体を探して体内を巡回します。外来病原体に遭遇すると、抗原提示細胞は、特定の細胞表面分子 (エピトープ)を持つ異物があることを警告する刺激信号を送信して、T 細胞(「免疫システムの兵士」) を活性化します。aAPC はこれらの歩哨細胞の合成バージョンであり、特定の T 細胞刺激信号をミクロンサイズのビーズなどのさまざまなマクロおよびミクロの生体適合性表面に付着させることによって作成されます。^[1]これにより、潜在的にコストを削減しながら、治療用の機能的な病原体特異的T細胞を大量に生成する制御が可能になります。活性化および刺激されたT細胞は、この生体模倣コンテキストで研究され、免疫療法としての養子移植に使用できます。

aAPC の必須コンポーネント

シグナル1

人工抗原提示細胞 (aAPC) の概略図。aAPC は、T 細胞刺激シグナルと物質プラットフォームの両方を結合させることによって作成されます。

APC をモデルにした aAPC は、抗原特異的 T 細胞を刺激するために少なくとも 2 つのシグナルが必要です。最初のシグナルは主要組織適合性複合体(MHC) で、ヒトではヒト白血球抗原(HLA)とも呼ばれます。これは、特定の抗原が組み込まれた分子です。MHC クラス I はすべての細胞に存在し、細胞傷害性 T 細胞(CD8 細胞) を刺激します。MHC クラス II は APC に存在し、ヘルパー T 細胞(CD4 細胞) を刺激します。MHC に組み込まれた特定の抗原またはエピトープが、抗原特異性を決定します。ペプチドが組み込まれた MHC は、T 細胞にある同族のT 細胞受容体(TCR) と結合します。

シグナル2

T 細胞が活性化するには、シグナル 1 に加えて別のシグナルが必要です。これは、タンパク質CD80 (B7.1) やCD86 (B7.2) などの共刺激分子によって行われますが、他の追加の共刺激分子も特定されています。シグナル 2 が発現していないが、T 細胞がシグナル 1 を受信すると、抗原特異的 T 細胞はアネルギー状態になり、エフェクター機能を実行しません。

シグナル3

シグナル 3 は、T 細胞の刺激を高めるIL-2などの刺激性サイトカインの aAPC 分泌ですが、これは T 細胞の活性化に必須ではありません。

aAPCの種類

細胞ベースのaAPCは、共刺激シグナルB7.1と細胞接着分子ICAM-1およびLFA-3を含む特定のペプチドを搭載したHLA分子を発現するようにマウス線維芽細胞をトランスフェクトすることによって生産されています。^[2]

微粒子は細胞と生理学的に類似したサイズを示すため、多くの微粒子システムが開発されてきました。微粒子の曲率と形状も、効果的なT細胞刺激において重要な役割を果たすことが示されています。^[3]

ナノ粒子も使用されています。ナノ粒子は、マイクロ粒子と比較して、体内に注入されると輸送が強化されるという追加の利点があります。ナノ粒子は、多孔質の細胞外マトリックスを介してはるかに簡単に輸送され、T細胞が存在するリンパ節に到達できます。 ^[4]また、酸化鉄ナノ粒子は、超常磁性特性を利用し、両方のシグナルをクラスター化してT細胞の刺激を強化するために使用されています。^[5]

使用されている材料には、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、酸化鉄、リポソーム、脂質二重層、セファロース、ポリスチレン、ポリイソシアノペプチドなどがある。^[6]

脂質ベースのaAPC

自然システムでは、動的な脂質二重層が分子相互作用に極めて重要です。流体膜を持つ脂質二重層ベースの粒子は、自然界での天然APCとT細胞との相互作用を再現するaAPCとして開発されました。たとえば、MHC含有リポソームによるin vitro CD4 + T細胞の活性化により、T細胞の増殖とIL-2の放出が起こることが観察されています。これは、脂質膜が抗原提示のサポート構造として機能する方法を示しています。^[7] T細胞が存在しない場合でも、天然APCは抗原を事前にクラスター化することがわかっています。研究者らは、T細胞の増殖を促進するために、エピトープ/MHC複合体で強化された膜マイクロドメインを持つ再構成リポソームを作成しました。^[8] MHC分子の事前クラスター化により、より高いレベルのT細胞活性化が誘発されます。

研究者らは、リポソームの安定性を高めるために、脂質二重層のコアとして固体粒子も使用しました。これらは支持脂質二重層（SLB）として知られています。^[9]例えば、ナノ多孔質シリカコア。

ポリマー aAPC

aAPCシステムには、生分解性PLGA（ポリ（乳酸-グリコール酸）共重合体）や非生分解性セファロースビーズ、ポリスチレンビーズなど、さまざまなポリマーが添加されています。IL-2やその他の可溶性分子はaAPC内から徐々に放出されますが、免疫調節物質（認識リガンドおよび共刺激リガンド）はポリマー粒子の表面に付着することができます。^[10]

マイクロビーズのサイズと形状は、T 細胞活性化にとって重要なパラメータです。最適なサイズは 4 ～ 5 μm で、粒子と T 細胞との接触面積を増やすため、最適な形状は天然の APC のような非球形または楕円形です。

無機 aAPC

超常磁性粒子は、体外T細胞増殖のためのaAPCとして使用することができます。これらの粒子は、刺激性リガンドと共有結合することができます。^[11]別のタイプのaAPCは、リガンドでコーティングされた高表面積カーボンナノチューブです。これらのナノチューブは、他の高表面積粒子よりも高いT細胞活性化とIL-2分泌を示しました。^[12]

用途

aAPC は、樹状細胞(DC)などの患者固有の APC を採取する必要性と、抗原特異的 T 細胞の刺激における DC の活性化プロセスを排除します。特定の癌抗原が発見されたため、これらの抗原を aAPC にロードして、腫瘍特異的細胞傷害性 T 細胞を効果的に刺激し、増殖させることができます。その後、これらの T 細胞を患者に再注入するか、移植して効果的な癌治療を行うことができます。この技術は現在、癌治療への潜在的な使用と、内因性 APC シグナル伝達のメカニズムの研究のために研究室でテストされています。

参考文献

^ ペリカ K、デレオンメデロ A、デュライ M、チウ YL、ビーラー JG、シベネル L、他。（2014年1月）。「T細胞免疫療法用のナノスケール人工抗原提示細胞」。ナノ医療。10 (1): 119–129。土井:10.1016/j.nano.2013.06.015。PMC 4114774。PMID 23891987。
^ Latouche JB、 Sadelain M (2000 年 4 月)。「人工抗原提示細胞によるヒト細胞傷害性 T リンパ球の誘導」。Nature Biotechnology。18 ( 4): 405– 409。doi :10.1038/74455。PMID 10748520。S2CID 6491724 。
^ Sunshine JC、Perica K、 Schneck JP、 Green JJ (2014年1月)。「人工抗原提示細胞によるCD8+ T細胞活性化の粒子形状依存性」。バイオマテリアル。35 ( 1 ): 269–277。doi :10.1016/j.biomaterials.2013.09.050。PMC 3902087。PMID 24099710。
^ ペリカ K、デレオンメデロ A、デュライ M、チウ YL、ビーラー JG、シベネル L、他。（2014年1月）。「T細胞免疫療法用のナノスケール人工抗原提示細胞」。ナノ医療。10 (1): 119–129。土井:10.1016/j.nano.2013.06.015。PMC 4114774。PMID 23891987。
^ Perica K, Tu A, Richter A, Bieler JG, Edidin M, Schneck JP (2014 年 3 月). 「ナノ粒子による磁場誘導 T 細胞受容体のクラスタリングは T 細胞の活性化を促進し、抗腫瘍活性を刺激する」. ACS Nano . 8 (3): 2252– 2260. doi :10.1021/nn405520d. PMC 4004316. PMID 24564881.
^ Perica K、 Kosmides AK、Schneck JP (2015 年 4 月)。「形態と機能を結びつける: 人工抗原提示細胞設計の生物物理学的側面」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research。1853 ( 4 ): 781– 790。doi : 10.1016/ j.bbamcr.2014.09.001。PMC 4344884。PMID 25200637。
^ Prakken B、Wauben M、Genini D、Samodal R、Barnett J、Mendivil A、他 (2000 年 12 月)。「人工抗原提示細胞は免疫「シナプス」を利用するツールとして「ネイチャーメディシン.6 ( 12 ) : 1406–1410.doi : 10.1038 / 82231.PMID11100129.S2CID24919462 .
^ Ding Q, Chen J, Wei X, Sun W, Mai J, Yang Y, Xu Y (2013 年 1 月). 「RAFTsomes 含有エピトープ-MHC-II 複合体が CD4+ T 細胞の活性化と抗原特異的免疫応答を媒介する」.製薬研究. 30 (1): 60– 69. doi :10.1007/s11095-012-0849-7. PMID 22878683. S2CID 8688532.
^ Castellana ET 、 Cremer PS (2006年11 月)。「固体支持脂質二重層: 生体物理学的研究からセンサー設計まで」。表面科学レポート。61 (10): 429– 444。doi : 10.1016/ j.surfrep.2006.06.001。PMC 7114318。PMID 32287559。S2CID 5957547 。
^ 「人工抗原提示細胞およびリンパ器官のバイオエンジニアリング」www.thno.org . 2022年6月24日閲覧。
^ Levine BL、Bernstein W、 Craighead N、Thompson CB、Lindsten T、St Louis DC、June CH (1997年6月)。「成人ヒト末梢血CD4+ T細胞の生体外複製能」。移植議事録。29 (4):2028。doi :10.1016/s0041-1345(97)00216-9。PMID 9193511 。
^ Fadel TR、Steenblock ER、Stern E、Li N、Wang X、Haller GL、他 (2008 年 7 月)。「抗体刺激を提示する単層カーボンナノチューブ束による細胞活性化の強化」。Nano Letters。8 ( 7 ): 2070– 2076。doi : 10.1021/nl080332i。PMID 18547120 。

[1] ペリカ K、デレオンメデロ A、デュライ M、チウ YL、ビーラー JG、シベネル L、他。（2014年1月）。「T細胞免疫療法用のナノスケール人工抗原提示細胞」。ナノ医療。10 (1): 119–129。土井:10.1016/j.nano.2013.06.015。PMC 4114774。PMID 23891987。

[2] Latouche JB、 Sadelain M (2000 年 4 月)。「人工抗原提示細胞によるヒト細胞傷害性 T リンパ球の誘導」。Nature Biotechnology。18 ( 4): 405– 409。doi :10.1038/74455。PMID 10748520。S2CID 6491724 。

[3] ^ Sunshine JC、Perica K、 Schneck JP、 Green JJ (2014年1月)。「人工抗原提示細胞によるCD8+ T細胞活性化の粒子形状依存性」。バイオマテリアル。35 ( 1 ): 269–277。doi :10.1016/j.biomaterials.2013.09.050。PMC 3902087。PMID 24099710。

[4] ペリカ K、デレオンメデロ A、デュライ M、チウ YL、ビーラー JG、シベネル L、他。（2014年1月）。「T細胞免疫療法用のナノスケール人工抗原提示細胞」。ナノ医療。10 (1): 119–129。土井:10.1016/j.nano.2013.06.015。PMC 4114774。PMID 23891987。

[5] Perica K, Tu A, Richter A, Bieler JG, Edidin M, Schneck JP (2014 年 3 月). 「ナノ粒子による磁場誘導 T 細胞受容体のクラスタリングは T 細胞の活性化を促進し、抗腫瘍活性を刺激する」. ACS Nano . 8 (3): 2252– 2260. doi :10.1021/nn405520d. PMC 4004316. PMID 24564881.

[6] ^ Perica K、 Kosmides AK、Schneck JP (2015 年 4 月)。「形態と機能を結びつける: 人工抗原提示細胞設計の生物物理学的側面」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research。1853 ( 4 ): 781– 790。doi : 10.1016/ j.bbamcr.2014.09.001。PMC 4344884。PMID 25200637。

[7] Prakken B、Wauben M、Genini D、Samodal R、Barnett J、Mendivil A、他 (2000 年 12 月)。「人工抗原提示細胞は免疫「シナプス」を利用するツールとして「ネイチャーメディシン.6 ( 12 ) : 1406–1410.doi : 10.1038 / 82231.PMID11100129.S2CID24919462 .

[8] Ding Q, Chen J, Wei X, Sun W, Mai J, Yang Y, Xu Y (2013 年 1 月). 「RAFTsomes 含有エピトープ-MHC-II 複合体が CD4+ T 細胞の活性化と抗原特異的免疫応答を媒介する」.製薬研究. 30 (1): 60– 69. doi :10.1007/s11095-012-0849-7. PMID 22878683. S2CID 8688532.

[9] ^ Castellana ET 、 Cremer PS (2006年11 月)。「固体支持脂質二重層: 生体物理学的研究からセンサー設計まで」。表面科学レポート。61 (10): 429– 444。doi : 10.1016/ j.surfrep.2006.06.001。PMC 7114318。PMID 32287559。S2CID 5957547 。

[10] 「人工抗原提示細胞およびリンパ器官のバイオエンジニアリング」www.thno.org . 2022年6月24日閲覧。

[11] ^ Levine BL、Bernstein W、 Craighead N、Thompson CB、Lindsten T、St Louis DC、June CH (1997年6月)。「成人ヒト末梢血CD4+ T細胞の生体外複製能」。移植議事録。29 (4):2028。doi :10.1016/s0041-1345(97)00216-9。PMID 9193511 。

[12] Fadel TR、Steenblock ER、Stern E、Li N、Wang X、Haller GL、他 (2008 年 7 月)。「抗体刺激を提示する単層カーボンナノチューブ束による細胞活性化の強化」。Nano Letters。8 ( 7 ): 2070– 2076。doi : 10.1021/nl080332i。PMID 18547120 。