ケーヒルサイクル

ケーヒル回路はアラニン回路またはグルコース-アラニン回路としても知られ、^[1]筋肉からのアミノ基と炭素が肝臓に輸送される一連の反応です。^[2]骨格筋と肝臓の間の栄養素の循環において、ケーヒル回路と非常によく似ています。 ^[1]筋肉がエネルギーを必要とするためにアミノ酸を分解すると、結果として生じた窒素はピルビン酸にアミノ基転移されてアラニンを形成します。 これはアラニントランスアミナーゼ(ALT) という酵素によって行われ、L-グルタミン酸とピルビン酸がα-ケトグルタル酸とL-アラニンに変換されます。^[3]結果として生じたL-アラニンは肝臓に運ばれ、そこで窒素は尿素回路に入り、ピルビン酸はグルコースの生成に使用されます。^[4]

ケーヒル回路は、アラニンからのエネルギー生成の副産物として尿素が生成されるため、乳酸を使用するコリ回路よりも生産性が低い。^[5]尿素の除去はエネルギーに依存し、4つの「高エネルギー」リン酸結合（3つのATPが2つのADPと1つのAMPに加水分解される）を必要とするため、生成される正味のATPはコリ回路よりも少なくなる。しかし、コリ回路とは異なり、乳酸が形成されないためNADHは保存される。これにより、電子伝達系を介して乳酸を酸化することができる。

研究では、肝臓関連疾患や癌の新しい治療法の開発におけるケーヒルサイクルの臨床的関連性が実証されています。

骨格筋は尿素回路を利用して分岐鎖アミノ酸の分解で生成されたアンモニウムイオンを安全に処理することができないため、別の方法で除去する必要があります。そのためには、細胞内でアミノ基転移反応によってアンモニウムが遊離α-ケトグルタル酸と結合し、グルタミン酸とα-ケト酸が生成されます。次にアラニンアミノトランスアミナーゼ（ALT）はグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（GPT）としても知られ、グルタミン酸をα-ケトグルタル酸に戻し、今度はアンモニウムを解糖で生じたピルビン酸に転移して遊離アラニンを形成します。アラニンアミノ酸はシャトルとして機能し、細胞を出て血流に入り、肝臓の肝細胞まで移動します。肝細胞では基本的にこのプロセス全体が逆になります。アラニンは遊離α-ケトグルタル酸とアミノ基転移反応を起こしてグルタミン酸を生成し、これが脱アミノ化されてピルビン酸となり、最終的に遊離アンモニウムイオンとなる。肝細胞は尿素回路によって毒性アンモニウムを代謝し、安全に処分することができる。アンモニウムイオンを筋細胞から除去した後、この回路はエネルギー不足の骨格筋細胞にグルコースを供給する。肝細胞内でグルタミン酸が脱アミノ化されて生成されたピルビン酸は糖新生を経てグルコースとなり、これが血流に入り、骨格筋組織に運ばれて必要なエネルギー源となる。^[6]

ケーヒル回路には、筋肉、肝臓、腸などの組織に限定されているアラニンアミノトランスフェラーゼ（アラニントランスアミナーゼ、ALT）の存在が必要です。したがって、この経路は、アミノトランスフェラーゼが存在する場合、アンモニアを肝臓に移す必要がある場合、および体が異化状態（筋肉の分解）にある場合にのみ、コリ回路の代わりに使用されます。^[要出典]

ケーヒル回路は、最終的には筋肉組織から有毒なアンモニウムイオンを取り除く方法として機能すると同時に、エネルギー不足の筋肉組織に間接的にグルコースを供給する。長期間の絶食下では、骨格筋は分解され、グリコーゲンの分解によって生成されるグルコースを補うエネルギー源として使用される。分岐鎖アミノ酸の分解により、エネルギー目的で使用される炭素骨格と遊離アンモニウムイオンが得られる。しかし、哺乳類以外の陸生脊椎動物におけるその存在と生理学的意義は不明である。^[7]たとえば、一部の魚は窒素キャリアとしてアラニンを使用するが、グルコースのターンオーバー速度が遅く、運動中の筋肉組織からのアラニンの放出が少ないため、この回路は発生しない可能性が高い。^[8]

アラニン回路は、骨格筋や肝臓における炭素骨格のリサイクル^[1]や、アンモニウムの肝臓への輸送と尿素への変換への関与など、他の目的にも役立ちます。^[9]

研究では、グルコース-アラニン回路が肝臓ミトコンドリアの酸化の調節に直接的な役割を果たしている可能性が実証されており、特に長期の絶食期間中にその可能性が高まっています。^[9]肝臓ミトコンドリアの酸化は、グルコースと脂肪酸の代謝における重要なプロセスであり、クエン酸回路と酸化的リン酸化によってATPが生成されます。^{[10]肝臓ミトコンドリアの酸化は}、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病などの疾患に関与しているため、肝臓ミトコンドリアの酸化に影響を与える因子を理解することは大きな関心事です。^[11]現在活発に行われている研究分野では、肝臓ミトコンドリアの酸化の調節的役割を利用して、そのような疾患に対する標的治療薬と非標的治療薬の両方を開発しようとしています。^[11]グルコース-アラニン回路は、これらの重要な因子の1つである可能性があります。^[9]げっ歯類とヒトの両方を対象に行われた研究では、60時間の絶食期間中のアラニン代謝の低下は、一晩12時間の絶食を行った被験者と比較して、肝臓ミトコンドリア酸化の顕著な減少と相関関係にあることが示されました。^[9]酸化活性の速度は、主にミトコンドリア酸化のプロセスで重要な酵素であるクエン酸合成酵素フラックス（V _CS ）の速度をモニタリングすることによって定量化されました。^{[9]グルコース-アラニンサイクルが観察された効果と因果関係があるかどうかを確認するために、同じ絶食条件にさらされた2番目の患者グループに、その後L-アラニンを注入しました。 [9]}注入後、60時間絶食した患者は肝臓ミトコンドリア酸化の顕著な増加を示し、関係を確認しました。^[9]

グルコース-アラニン回路は、腫瘍（がん）の発症においても臨床的に重要な意味を持つ可能性がある。2020年の研究では、肝細胞がん（HCC）の代謝リプログラミングにおけるグルコース-アラニン回路の役割が検討された。^[12] HCCは最も一般的な肝臓がんであり、世界中でがん関連死の3番目に多い原因である。^[12]現在利用可能な治療法（手術、放射線療法、化学療法）は一般にHCCに対する重篤な副作用や成功率の低さがあるため、代替治療法の探索は依然として有益な研究分野である。^[12]多くの新しい代替治療や補助治療に共通する特徴の1つは、がん細胞の細胞代謝を標的とすることであり、これはがん細胞が一般に代謝が亢進しており、急速な成長と増殖が促進されるためである。^[12]がん細胞は健康な細胞よりもはるかに速い速度でグルコースを消費するとともに、旺盛な栄養ニーズを満たすためにアミノ酸代謝に大きく依存している。^[12]この研究に参加した研究者らは、グルコースアラニン回路を経て処理される外因性アラニンが、栄養欠乏環境におけるHCC細胞の代替エネルギー源の1つであり、この依存性を標的治療に利用できるのではないかと推測した。^[12]このことを実験的に実証するために、HCC細胞を栄養不足の培地で試験管内で培養し、その後アラニンを供給した。^[12]アラニンの供給は、そのような条件下でHCC細胞の増殖を促進するのに十分であり、これは代謝リプログラミングと呼ばれる現象である。^[12]次に、研究者らは、一連の過剰発現および機能喪失実験を実施し、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ1 (GPT1)が、HCC細胞におけるアラニン代謝に主に関与するGPT異性体であることを突き止めた。これは、GPT1が肝臓に多く存在するというこれまでの知見と一致している。^[12]研究者らは、代謝的にリプログラムされたHCC細胞を、天然に存在するGPT1阻害剤であるベルベリンで処理した。観察された効果は、ATP産生を抑制し、その後アラニンが供給される癌細胞の増殖を抑制することであった。^[12] 彼らの研究は、グルコース-アラニン回路の構成要素、特にGPT1が代替HCC治療の標的として良い選択肢となる可能性があり、植物由来の選択的GPT1阻害剤であるベルベリンがこれらの新薬の1つに使用できる可能性があることを実証した。^[12]癌細胞の代替燃料としてのアラニンの概念は、膵臓癌細胞で行われた他の研究でも同様に実証された。^[12]

• Colorado.edu の図
• [1] indstate.eduにて