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超保存要素（UCE）は、進化的に離れた分類群間で共有され、それらの分類群間でほとんどまたはまったく変化を示さないゲノムの領域です。これらの領域とそれに隣接する領域（隣接DNA）は、生物群の進化の歴史をたどるのに役立ちます。 [1] [2]超保存要素の別名は超保存領域（UCR）です。
「超保存要素」という用語は、もともと、挿入や欠失がなく、ヒト、ラット、マウスのゲノムの相同領域間で 100% の同一性があり、完全に保存されている 200 塩基対 (bp) を超えるゲノムセグメントとして定義されました。 [3] [4]これらのセグメントのうち 481 個がヒトゲノムで特定されています。[3] [4]リボソーム DNA (rDNA 領域) を除外すると、これらのサイズは 200 bp から 781 bp の範囲になります。[4] UCE は、21 番染色体と Y 番染色体を除くすべてのヒト染色体で見つかります。[5]
この用語は、その作成以来、より進化的に遠い種や、例えば 200 bp ではなく 100 bp などのより短いセグメントを含むように使用範囲が広がっています。[3] [4]いくつかの定義では、セグメントは種間でシンテニーである必要はありません。 [3]ヒトの UCE は、ニワトリやフグなど、より進化的に遠い種とも高い保存性を示しています。[4]特定された 481 のヒト UCE のうち、約 97% がニワトリゲノムと高い同一性でアラインメントしていますが、ヒトゲノムでニワトリゲノムと確実にアラインメントできるのは 4% のみです。 [4]同様に、フグゲノムの同じ配列はヒト UCE と 68% の同一性を示していますが、ヒトゲノムはフグゲノムの 1.8% としか確実にアラインメントできません。[4]多くの場合、非コード DNAであるにもかかわらず、[6]一部の超保存要素は転写活性があり、非コード RNA分子を生成することがわかっています。[7]
進化
研究者らは当初、これらの長い DNA 領域が完全に保存されていることは進化上の重要性を意味すると想定していた。これらの領域は3 億～ 4 億年にわたって強い負の（浄化の）選択を受けてきたと考えられるためである。 [4] [6] [8]最近では、この想定は 2 つの主な仮説に置き換えられている。すなわち、UCE は負の選択率の低下、または進化の「コールド スポット」としても知られる突然変異率の低下によって生成されるというものである。[3] [4]多くの研究で各仮説の妥当性が検討されている。偶然に超保存要素が見つかる確率（中立進化の場合）は、29 億塩基中10 −22未満と推定されている。 [4]コールド スポット仮説を裏付けるように、UCE は中立突然変異率の保守的モデルで予想されるよりも 20 倍も少ない突然変異を起こしていることが判明した。[4]この突然変異率の倍数変化の差は、ヒト、チンパンジー、ニワトリの間で一貫していた。[4]超保存要素も変異を免れるわけではなく、ヒトゲノムアセンブリGRCh38のUCE領域には29,983の多型が存在することがその例である。[9]しかし、影響を受けた表現型はこれらの多型のうち112のみによって引き起こされ、そのほとんどはUCEのコーディング領域に位置していた。[9]マウスで行われた研究では、ゲノムからUCEを削除しても、プロモーターやタンパク質コーディング遺伝子に近接するUCEを削除したにもかかわらず、明らかな有害な表現型は生成されないことが判明した。[10]影響を受けたマウスは繁殖可能であり、近くのコーディング遺伝子を標的としたスクリーニングでは表現型の変化は見られなかった。[10]別のマウス研究では、超保存エンハンサーは突然変異誘発に対して堅牢であることが実証され、UCE配列の完全な保存はそれらの機能には必要ないという結論に至った。これは、進化上の重要性以外に配列の一貫性の理由があることを示唆している。[11]ヒトの超保存非コード要素（UCNE）の計算解析により、これらの領域はAT配列が豊富でGCが少ないことがわかった。[12]しかし、UNCEはCpG、つまり高度にメチル化されている領域に富んでいることがわかった。[12]これは、これらの領域でDNA構造に何らかの変化があり、それが正確な保持に有利に働いていることを示している可能性があるが、この可能性はテストによって検証されていない。[12]
関数
多くの場合、超保存要素は、遺伝子強化やスプライシング制御などの機能を果たす転写制御因子または発生遺伝子の近くに位置しています。 [3] [4] [13]ヒトと日本のフグTakifugu rubripesの超保存要素を比較した研究では、脊椎動物の発生における重要性が示唆されています。[14]マウスのARX遺伝子付近のUCEをダブルノックアウトすると、脳の海馬が萎縮しましたが、その影響は致命的ではありませんでした。 [15]一部のUCEは転写されず、超保存非コード要素と呼ばれます。[12]しかし、ヒトの多くのUCRは広範囲に転写されています。[7]転写されるUCE（T-UCE）として知られる少数の転写されたものは、ヒトの癌や白血病に関連付けられています。[7]たとえば、TUC338はヒト肝細胞癌細胞で強くアップレギュレーションされています。 [16]実際、癌細胞ではUCEは健康な細胞よりもコピー数変異の影響を受けやすく、T-UCEのコピー数の変化は有害である可能性があることを示唆している。[17] [18] [19]
ヒトの病気における役割
研究により、T-UCRは組織特異的な発現を示し、腫瘍と他の疾患との間で異なる発現プロファイルを持つことが実証されています。 [5]以下の表は、ヒトの疾患に寄与することが示されているUCR内の転写産物と多型を示しています。[5] [9]たとえば、遺伝性非ポリポーシス大腸がん患者の腫瘍性サンプルと非腫瘍性サンプルの両方において、UCRは隣接するセグメントよりも変異の蓄積が少ない傾向があります。[20]
疾患関連超保存要素転写の制御メカニズム
超保存要素内の表現型関連多型
参照
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外部リンク
- http://ultraconserved.org/