トリプトリド

トリプトリドは、雷神ツル（Tripterygium wilfordii）によって産生されるジテルペノイドエポキシドです。多発性嚢胞腎^{[ 2 ]}および膵臓癌のマウスモデルに対してin vitroおよびin vivoで活性を示しますが、その物理的特性^{[ 3 ]}および重度の毒性^{[ 4 ]}により、治療の可能性が制限されています。そのため、代わりに合成水溶性プロドラッグであるミンネリドが臨床的に研究されています。^{[ 3 ] [ 5 ]}

トリプトリドは、米国でネズミの個体数を減らすために使用される避妊効果のある害虫駆除液であるコントラペストの成分である。

トリプトリドの推定標的タンパク質として、ポリシスチン-2 ^{[ 6 ]} 、ADAM10 ^{[ 7 ]} 、DCTPP1 ^{[ 8 ]} 、TAB1 ^{[ 9 ]}、およびXPB ^{[ 10 ] [ 11 ]}が報告されている。XPB (ERCC3) およびそのパートナータンパク質GTF2H4 には、複数のトリプトリド耐性変異が存在する^{[ 12 ]}。しかし、ポリシスチン-2、ADAM10、DCTPP1、およびTAB1には、トリプトリド耐性変異は見つからなかった。XPBのCys342は、トリプトリドの12,13-エポキシド基によって共有結合修飾を受ける残基として同定され、XPB-C342T変異体はT7115細胞株をトリプトリドに対してほぼ完全に耐性にした。^{[ 10 ]} C342T変異によってもたらされる耐性レベルは、これまで同定された最もトリプトリド耐性の変異体よりも約100倍高い。^{[ 12 ]}これらの結果を総合すると、XPBがトリプトリドの抗増殖活性に関与する標的であることが検証される。スーパーエンハンサーネ​​ットワークの破壊も作用機序として示唆されている。^{[ 13 ]}

ミネリドは、トリプトリドの水溶性が高い合成プロドラッグであり、生体内でトリプトリドに変換される。^{[ 3 ] [ 14 ]}膵臓がんの前臨床マウスモデルでは、「ゲムシタビンよりもさらに効果的」であった。第II相臨床試験は2019年2月に終了する予定である。^{[ 15 ]}

グルトリプトリドは、溶解性が高く毒性が低いトリプトリドのグルコース抱合体であり、試験管内では XPB 活性を阻害しなかったが、生体内では腫瘍制御を示した。これは、がん細胞内で活性トリプトリドが段階的に持続的に放出されたためと考えられる。^{[ 16 ]}第二世代のグルトリプトリドは、グルコース輸送体の発現が増加した低酸素がん細胞を標的とするために最近報告された。^{[ 17 ]}