テキサフィリン

テキサフィリンは、ポルフィリンとして知られる複素環式大環状 分子のサブクラスである。この分子は、テキサス大学オースティン校のジョナサン・セスラー教授によって発明された。テキサフィリンという名前は、分子のいくつかがテキサス州の州旗に描かれた星の頂点に重ね合わせることができる形状をしていることから付けられた。^[1]テキサフィリンは「テキサス州の分子」にノミネートされたが、代わりにバッキーボールが選ばれた。^[2]

セスラーは、これらの化合物の医療用途の可能性について、米国科学アカデミー紀要やその他の科学雑誌で述べている。セスラーが設立した株式公開会社のファーマサイクリックス社は、テキサフィリンの背後にある技術を大学からライセンス供与され、この分子の商業的および医療的用途を開発している。モテキサフィンルテチウムはテキサフィリンであり、ファーマサイクリックス社によってアントリンとして販売されている。これは、皮膚疾患や前立腺がんを治療するための光線力学療法で使用される光増感剤である。^{[4 ]}ファーマサイクリックス社とテキサフィリンの権利は、2015年に210億ドルでアッヴィ社に売却された。 ^[5]

テキサフィリンの核は、対称トリピロールを特徴とする上記スキームから合成され、その後環化される。テキサフィリンの核を芳香族化するために、セスラーらはCd2+を使用したが、このプロセスはすぐに置き換えられ、テキサフィリンの核の大規模合成が可能になった。^[6]合成は、電子豊富なピロール(I)を(II)の(I)のC2およびC5位に付加することから始まり、 (II)の酢酸部分を効果的に置換する。次に、ベンジル基は水素化分解によって切断され、二酸(III)が得られ、これはその後、クレジーホルミル化に類似した脱炭酸-ホルミル化シーケンスによってアルデヒドに変換される。次に、ジアルデヒドは芳香族ジアミンで処理され、イミン縮合が行われ、テキサフィリンの大環状核が形成される。ポルフィリンの核が確立されると、空気とクロロホルムを使用して最終的な酸化が行われ、緑色の固体として基本的なテキサフィリンが得られます。^[6]芳香族ジアミンは、Rが記載されているさまざまな置換基を持つことができ、モテキサフィンの場合、これらはポリエーテル鎖です。

テキサフィリンは図に示す元素と安定な錯体を形成することが知られており、従来のポルフィリンとは異なり、テキサフィリンは通常の -2 ではなく -1 の電荷しか持ちません。^{[3]テキサフィリンと錯体を形成できる}金属の多くは、一般的に +3 の酸化状態で存在する金属で、ランタノイド系列の一部ですが、12 の主族金属も +2 と +3 の両方の酸化状態で安定した錯体を形成します。最も一般的な錯体は Gd (III) との錯体で、これは癌の治療に使用されるモテキサフィンガドリニウムと密接に関連しています。 ^[7]最近では、Pb 錯体と Bi 錯体が、より多様な生物学的用途を提供できる金属中心としてセスラーグループから注目を集めていますが、外部での探究はほとんど行われていません。^[8]テキサフィリンは最近、定性的にも定量的にも使用できる水中の重金属の検出に使用されています。セスラーと同僚は、還元テキサフィリン（合成図の化合物VI）を使用して水中の重金属を検出しました。これらの金属イオンはテキサフィリンを酸化させて色を変え、それを肉眼で観察し、UV-Visを使用して定量的に測定して金属イオンの濃度を決定します。^[9]現在、この方法はHg(II)、In(III)、Cd(II)、Mn(II)、Bi(III)、Co(II)、およびPb(II)の検出に使用でき、228ppbという低量まで検出できます。^[9]

テキサフィリンは医療用途に使用されており、主にモテキサフィンガドリニウムとモテキサフィンルテチウムの形で、がん治療の化学療法剤として使用されています。2つのモテキサフィン化合物は、水溶性と軽度の親油性の組み合わせにより、他のテキサフィリンと比較して当初は有望視されていました。他の多くのテキサフィリンは親油性が高すぎて第1相試験を開始できなかったためです。^{[10]テキサフィリンは、古典的なテトラピロールではなくペンタピロールであるため、}原子半径と酸化状態の両方が異なる金属中心の範囲がはるかに広いため、化学療法剤として従来のポルフィリンよりも優れています。テキサフィリンは、他のポルフィリンに比べて還元されやすい酸化還元活性ポルフィリンであるという点でも、他のポルフィリンとは異なります。^[11]テキサフィリンは-1状態で存在し、生理学的条件下では-2になる能力があるため、-2状態で存在することが多い従来のポルフィリンよりも酸化還元活性に優れています。この還元のしやすさにより、テキサフィリンは一種の酸化還元シャトルとして機能し、その後アポトーシスを誘導できる活性酸素種を生成する能力があり、がん細胞に局在した場合の治療薬として期待されています。^[12]標的化学療法と併用すると、テキサフィリンはがん細胞の回復を防ぐことができるため、元の化学療法剤単独に比べて有効性を高めることができます。また、ほとんどのMRI造影剤は1種類のスキャンにしか有効ではないのに対し、テキサフィリンはT1スキャンとT2スキャンの両方に有効であるため、MRI造影剤としても期待されています。テキサフィリンのこの MRI 活性特性により、セスラーグループは、送達をモニターするために既存のプラチナベースの化学療法剤と結合する可能性も探究しました。これにより、プラチナベースの化学療法剤によるオフターゲット効果を最小限に抑えることができます。これらのプラチナベースの薬剤をテキサフィリンと結合すると、細胞内のプラチナの濃度が上昇することがセスラーグループの研究で示されているため、有効性も向上する可能性があります。^[13]これらの有望な結果にもかかわらず、FDA は、脳転移を伴う非小細胞肺癌の治療のためのフェーズ 2 臨床試験を終了した直後に、テキサフィリン モテキサフィン ガドリニウムを不承認にしましたが、失敗の正確な理由は述べられませんでした。^[14] ファーマサイクリックスは、不承認となった直後に、同様の化合物がFDAの承認を得ることを期待して、テキサフィリンをベースにした候補薬の追求を続ける計画を発表したが、ファーマサイクリックスも、同社の現在の所有者であるアッヴィも、それ以来何も開発していないようだ。

• テキサス大学のセスラー博士の研究室のホームページ