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 タウトマイセチンの構造 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３３Ｈ５０Ｏ１０ |
| モル質量 | 606.753 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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タウトマイセチンは、中国浙江省の土壌に生息する細菌、ストレプトマイセス・グリセオクロモゲネスから初めて単離された天然物です。 [1]その後、ペニシリウム・ウルチカエからも発見されました。[2]タウトマイセチンは、タウトマイシンと構造が非常によく似た線状ポリケチドで、どちらも薬理活性に不可欠な独自のジアルキルマレイン酸無水物部分を含んでいます。[3]タウトマイセチンは、タンパク質ホスファターゼ1の選択的阻害剤です。[4]
生合成
タウトマイセチンの生合成の多くは推測されている。[5]これはS. griseochromogenesで、モジュールTtnAおよびTtnBで示される2つのI型ポリケチド合成酵素によって合成される。アセチルCoAでの初期負荷後、4つのメチルマロニルCoAと3つのマロニルCoAが順次クライゼン縮合によって交互に付加され、続いて1つのエチルマロニルCoAが付加される。組み込まれたアセテート基の各ケトンは、示されているように、ケトレダクターゼ（KR）、デヒドラターゼ（DH）、またはエノイルレダクターゼ（ER）によって選択的に修飾される。ジアルキル無水マレイン酸部分は8つの酵素（TtnKLMNOPRS）によって個別に合成され、TtnA末端のTtnKを介したエステル化によって成長中のポリケチドに組み込まれる。ポリケチドは、チオエステラーゼTtnB-TE によって TtnB から放出され、酵素 TtnI によって触媒されて C6 位で酸化されます。最後に、この中間体は酵素触媒による脱炭酸脱水反応を経て、最終化合物であるタウトマイセチンを形成します。[引用が必要]
タウトマイセチンの全合成が報告されている。[6]
薬理学
タウトマイセチンは抗生物質および抗真菌活性を持つことが示されています。[7]また、強力なタンパク質ホスファターゼ1（PP1）およびタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）阻害剤としても特定されており、IC50値はそれぞれ0.21 nMおよび0.94 nMと低く、40を超える天然物ホスファターゼ阻害剤の中で最も低い値です。[8]さらに、タウトマイセチンは強力なT細胞特異的免疫抑制剤であり[9] [10]、移植および移植の治療薬として研究されています。[11]タウトマイセチンには抗がん作用があり、大腸がんおよび甲状腺がんにおけるいくつかのタンパク質カスケードの阻害を通じてアポトーシスを誘導します。[12] [13] [14]
参考文献
- ^ Cheng XC, Kihara T, Ying X, Uramoto M, Osada H, Kusakabe H, et al. (1989年1月). 「新しい抗生物質、タウトマイセチン」. The Journal of Antibiotics . 42 (1): 141–144. doi : 10.7164/antibiotics.42.141 . PMID 2921220.
- ^ Sakuda S, Miki K, Kitaoka S, Reugjitchachawaly M, Yamada Y (1995年1月). 「Penicillium urticaeの二次代謝産物生成の調節因子としてのタウトマイセチンの単離」.バイオサイエンス、バイオテクノロジー、生化学. 59 (1): 133–134. doi :10.1271/bbb.59.133. PMID 7765963.
- ^ Cheng XC、Ubukata M 、Isono K (1990 年 7 月)。「ジアルキルマレイン酸無水物抗生物質タウトマイセチンの構造」。The Journal of Antibiotics 。43 ( 7 ) : 890–896。doi : 10.7164/antibiotics.43.890。PMID 2387780。
- ^ Choy MS、Swingle M、D'Arcy B、Abney K、Rusin SF、Kettenbach AN、他 (2017 年 12 月)。「PP1:Tautomycetin 複合体が PP1 特異的阻害剤開発への道筋を明らかにする」。Journal of the American Chemical Society。139 (49) : 17703–17706。doi : 10.1021 /jacs.7b09368。PMC 5729109。PMID 29156132。
- ^ Li W, Luo Y, Ju J, Rajski SR, Osada H, Shen B (2009 年 3 月). 「Streptomyces griseochromogenes 由来の tautomycetin 生合成遺伝子クラスターの特性評価により、ジアルキルマレイン酸無水物生合成に関する新たな知見が得られる」. Journal of Natural Products . 72 (3): 450–459. doi :10.1021/np8007478. PMC 2967020. PMID 19191560 .
- ^ 及川 浩 (2002年11月). 「構造活性相関研究に向けた特異的タンパク質ホスファターゼ阻害剤タウトマイシンおよびタウトマイセチンの合成」Current Medicinal Chemistry . 9 (22): 2033–2053. doi :10.2174/0929867023368818. PMID 12369869.
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- ^ 三橋 誠、松浦 暢、生方 正之、及川 秀、嶋 秀、菊池 功 (2001 年 9 月)。「タウトマイセチンはセリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼ 1 型 PP1 の新規かつ特異的な阻害剤である」。生化学および生物物理学的研究通信。287 (2): 328–331。doi :10.1006/bbrc.2001.5596。PMID 11554729 。
- ^ Shim JH、Lee HK、Chang EJ、Chae WJ、Han JH、Han DJ、他 (2002 年 8 月)。「T 細胞特異的アポトーシス誘導による、生体内および生体外でのタウトマイセチンの免疫抑制効果」。米国科学 アカデミー紀要。99 ( 16): 10617–10622。Bibcode : 2002PNAS ...9910617S。doi : 10.1073/ pnas.162522099。PMC 124991。PMID 12149481。
- ^ Chae WJ、Choi JM、Yang JJ、Lee SK（2004年12月）。「タウトマイセチンまたはPTD結合タンパク質薬を使用したT細胞特異的免疫抑制」。延世 医学雑誌。45 （6）：978–990。doi ：10.3349 /ymj.2004.45.6.978。PMID 15627288。
- ^ Han DJ、Jeong YL、Wee YM、Lee AY、Lee HK、Ha JC、他 (2003 年 2 月)。「移植における新規免疫抑制剤としてのタウトマイセチン」。移植議事録。35 (1): 547。doi :10.1016/s0041-1345(02)03905-2。PMID 12591525 。
- ^ 三橋 S、島 H、李 Y、田沼 N、岡本 T、菊池 K、生方 M (2008 年 11 月)。 「トートマイセチンは、IKK活性化の阻害を介してTNFα/NF-κB経路を抑制します。」国際腫瘍学ジャーナル。33 (5): 1027–1035。PMID 18949366。
- ^ Kim JH、Lee TY、Park J、Ha H 、 Kang SW、Kim YS (2005 年 5 月)。「血管平滑筋細胞と糸球体メサンギウム細胞におけるタウトマイセチンの増殖とフィブロネクチン分泌に対する影響」。移植議事録。37 (4): 1959–1961。doi :10.1016/j.transproceed.2005.02.082。PMID 15919517 。
- ^ Adler JT、Cook M、Luo Y、Pitt SC、Ju J、Li W、他 (2009 年 4 月)。「タウトマイセチンとタウトマイシンはグリコーゲン合成酵素キナーゼ 3beta の阻害により髄様甲状腺がん細胞の増殖を抑制する」。分子 がん治療学。8 (4): 914–920。doi : 10.1158 /1535-7163.MCT-08-0712。PMC 2670470。PMID 19372564。