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| 全身性原発性カルニチン欠乏症 | |
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| その他の名前 | 全身性原発性カルニチン欠乏症（CDSP）[1] [2] カルニチン取り込み障害（CUD）[1] カルニチントランスポーター欠損症（CTD）[3]または全身性カルニチン欠乏症（SCD）[2] |
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| カルニチン | |
| 専門 | 内分泌学 |
全身性原発性カルニチン欠乏症（SPCD）[1]は、カルニチンを細胞膜を越えて移動させる役割を担うトランスポーターの欠陥によって引き起こされる脂肪酸輸送の 先天性異常です。カルニチンは脂肪酸代謝にとって重要なアミノ酸です。[4]カルニチンが組織に輸送されないと、脂肪酸の酸化が阻害され、慢性的な筋力低下、心筋症、低血糖、肝機能障害など、さまざまな症状を引き起こします。SPCDに関与する特定のトランスポーターは、5番染色体に位置するSLC22A5遺伝子によってコード化されたOCTN2です。SPCDは常染色体劣性遺伝で、変異した対立遺伝子は両親から受け継がれます。
SPCD による急性発作は、多くの場合、長時間の絶食、感染症、嘔吐などの代謝ストレスに先行します。急性発作がなくても心筋症を発症することがあり、死に至ることもあります。SPCD は、尿中のカルニチン排泄量の増加と血漿中のカルニチン濃度の低下を引き起こします。新生児スクリーニングが拡大されているほとんどの地域では、出生直後に SPCD を特定して治療することができます。高用量のカルニチン補給による治療は効果的ですが、生涯にわたって厳密に継続する必要があります。
兆候と症状
SPCD患者の症状は、無症候性から致命的な心臓症状まで、非常に多様です。[5] 初期の症例では、肝機能障害、筋肉所見（筋力低下および発育不全）、低ケトン性低血糖、心肥大、心筋症、および血漿および組織中の顕著なカルニチン欠乏と、尿中排泄量の増加が報告されています。 [5] SPCDの臨床症状を呈する患者は、低血糖を伴う代謝症状と心筋症を特徴とする心臓症状の2つのカテゴリーに分類されます。どちらの症状でも筋力低下が認められます。[6]
新生児スクリーニングが拡大している国では、出生直後にSPCDを特定できます。影響を受けた乳児は、タンデム質量分析法で遊離カルニチンと他のすべてのアシルカルニチン種のレベルが低いことが示されます。[6] 遊離カルニチンが低い乳児のすべてがSPCDに罹患しているわけではありません。一部の乳児は、別の代謝状態に起因するカルニチン欠乏症、または母親のカルニチン欠乏症が原因である可能性があります。新生児スクリーニングの遊離カルニチン低下結果の適切な追跡調査には、母親のカルニチン欠乏症がSPCDによるものか、代謝疾患や食事に起因するものかを判断するための検査が含まれます。[7] SPCDの母親の症例は予想よりも高い割合で特定されており、無症状の女性に多いです。[6] [8] 新生児スクリーニングにより、以前に診断されていなかった心筋症が特定された母親もいます。[9] これらの無症状の個人の特定と治療はまだ発展途上であり、臨床症状に基づいて幼少期にSPCDと診断された患者と同じレベルの介入が必要かどうかは明らかではない。[6]
遺伝学
SPCDは常染色体劣性疾患であり、変異した対立遺伝子を両親から受け継いだ場合にのみ発症する。[5] OCTN2カルニチントランスポーターの遺伝子はSLC22A5で、 5q31.1-32に位置する。SLC22A5 はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αによって制御される。トランスポーターOCTN2は腎尿細管細胞の頂端膜に位置し、尿細管再吸収に関与する。[6]
欠陥のあるOCTN2は、尿中に排泄される前にカルニチンを再び捕捉することができず、尿中カルニチン濃度の大幅な上昇と血漿カルニチン濃度の大幅な低下という特徴的な生化学的所見につながる。[5] 血漿カルニチン濃度の低下は、過剰なエネルギー需要時に脂肪酸の酸化を阻害する。カルニチンは長鎖脂肪酸をミトコンドリアに輸送するのに必要であり、そこで脂肪酸は分解されてアセチルCoAが生成される。SPCD患者は脂肪酸酸化が阻害されるため、ケトン体をエネルギーとして生成することができない。 [6] SPCDは常染色体劣性疾患であるが、ヘテロ接合性患者は野生型の患者と比較して良性心筋症を発症するリスクが高いことが分かっている。[5]
診断
非特異的症状を呈する患者におけるSPCDの最初の疑いは、血漿カルニチン値が極端に低いことです。尿中のカルニチン濃度の上昇と組み合わせると、分子検査または培養線維芽細胞におけるカルニチンの取り込みを評価する機能研究のいずれかによってSPCDの疑いが確認できることがよくあります。 [ 6]
処理
新生児スクリーニングにより、症状が出る前に患者を特定することで、早期介入と治療が可能になりました。SPCDの治療には高用量カルニチン補給が含まれ、これは生涯にわたって継続する必要があります。[6] 出生時に特定され治療を受けた人は、心筋症の予防など、非常に良好な結果が得られています。[5] 新生児スクリーニングで陽性と診断されたが、それ以外は無症状の母親には、通常、カルニチン補給も提供されます。SPCDの無症状の成人の長期的な結果は不明ですが、診断されていない心筋症とSPCDの母親が発見されたことで、特定と治療により成人発症の症状を予防できる可能性が浮上しました。[6] [9]
入射
世界中で、SPCDはフェロー諸島で最も一般的であり、フェロー諸島保健省によると、フェロー諸島の住民1000人中少なくとも1人がこの疾患を患っています。[10]科学者は、フェロー諸島の人口の約10％がSPCDを引き起こす変異体のキャリアであると考えています。[11]これらの人々は病気ではありませんが、非キャリアよりも血液中のカルニチンの量が少ない可能性があります。フェロー諸島で最初の患者がSPCDと診断されたのは1995年で、[10]それ以来、フェロー諸島の何人かの若者と子供がSPCDによる心停止で亡くなっています。[12]新生児スクリーニングパネルにSPCDが追加されたことで、世界中でのこの疾患の発生率についての洞察が得られました。台湾では、新生児のSPCDの発生率は約1:67,000と推定されているが、母親の症例は約1:33,000と高い頻度で確認されている。[9] 新生児と比較して母親のSPCDの発生率が高い理由は完全には解明されていない。[6]日本におけるSPCDの推定発生率は1:40,000と類似している。[5]
歴史
カルニチン欠乏症は広範囲に研究されてきましたが、最も一般的には他の代謝疾患の二次的所見として研究されています。[5] SPCDの最初の症例は1980年代に報告され、空腹時低ケトン性低血糖の小児で、カルニチン補給による治療後に改善しました。その後、心筋症と筋力低下の症例が報告されました。新生児スクリーニングにより、SPCDに関連する潜在的な表現型が拡大され、無症状の成人も含まれるようになりました。[6]
参考文献
- ^ abc 全身性原発性カルニチン欠乏症Orphanet
- ^ ab オンライン ヒトにおけるメンデル遺伝(OMIM): 212140
- ^ カルニチントランスポーター欠損症 - newbornscreening.info
- ^ カルニチンシャトルによる脂肪酸の活性化と輸送による代謝
- ^ abcdefgh 「#212140; 全身性原発性カルニチン欠乏症; SPCD」ジョンズ・ホプキンス大学。 2012年6月3日閲覧。
- ^ abcdefghijk Stanley, Charles A.; Bennett, Michael J.; Longo, Nicolo (2004). 「細胞膜カルニチン輸送障害」。Scriver, CW; Beaudet, AL; Sly, WS; et al. (eds.).遺伝性疾患の代謝および分子基盤(第 8 版)。ニューヨーク: McGraw Hill。
- ^ 「C0 遊離カルニチン低値」（PDF）。アメリカ医学遺伝学会。 2012年6月3日閲覧。
- ^ Morris, Andrew AM; Spiekerkoetter, Ute (2012)。「ミトコンドリア脂肪酸酸化障害および関連代謝経路」。Saudubray, Jean-Marie、van den Berghe, Georges、Walter, John H. (編)。先天性代謝疾患: 診断と治療(第 5 版)。ニューヨーク: Springer。pp. 201–216。ISBN 978-3-642-15719-6。
- ^ abc Lee, NC; Tang, NLS; Chien, YH; Chen, CA; Lin, SJ; Chiu, PC; Huang, AC; Hwu, WL (2010). 「新生児スクリーニングによるカルニチン取り込み障害を持つ新生児と母親の診断」.分子遺伝学と代謝. 100 (1): 46–50. doi :10.1016/j.ymgme.2009.12.015. PMID 20074989.
- ^ ab 「フェロー諸島保健省 - カルニチン輸送不全に関する情報」。2014年2月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Dr.dk - Livsfarlig sygdom angriber færinge - Tine Maria Borresø 著、2010 年 5 月 17 日
- ^ ルンド、午前;ヨエンセン、F.ヒューガード、DM;ジェンセン、LK;クリステンセン、E.クリステンセン、M.ノールガード・ピーターセン、B.シュワルツ、M.スコビー、F. (2007)。 「フェロー諸島におけるカルニチントランスポーターとホロカルボキシラーゼ合成酵素の欠損」。遺伝性代謝疾患のジャーナル。30 (3): 341–349。土井：10.1007/s10545-007-0527-9。PMID 17417720。S2CID 2162939 。
外部リンク
- 全身性原発性カルニチン欠乏症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ