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ヌクレオシドの合成は、求核性複素環式塩基と求電子性糖とのカップリング反応を伴う。シリル化複素環式塩基と求電子性糖誘導体をルイス酸の存在下で用いるシリル-ヒルベルト-ジョンソン（またはフォルブリュッゲン）反応は、この方法でヌクレオシドを生成する最も一般的な方法である。[ 1 ]
ヌクレオシドは通常、求核性のピリミジン、プリン、またはその他の塩基性複素環と、アノマー炭素に求電子性を持つリボースまたはデオキシリボースの誘導体とのカップリングによって合成される。アシル保護されたリボースを用いる場合、隣接基関与によりβ-ヌクレオシド（アノマー炭素にS配置を持つ）が選択的に生成される。デオキシリボース誘導体からデオキシリボヌクレオシドを直接立体選択的に合成することは、隣接基関与が起こらないため、より困難である。
求核塩基と求電子糖からヌクレオシドを合成するために、3つの一般的な方法が用いられてきた。融合法では、塩基とアセチル保護された1-アセトキシリボースを155 ℃に加熱し、最大70%の収率でヌクレオシドが生成される。[ 2 ]
（１）
金属塩法では、複素環の金属塩と保護された糖ハロゲン化物を組み合わせる。当初は銀塩[ 3 ]と水銀塩[ 4 ]が使用されていたが、最近開発された方法ではナトリウム塩が使用されている[ 5 ] 。
（２）
シリル-ヒルベルト-ジョンソン（SHJ）反応（またはフォルブリュッゲン反応）は、ヌクレオシド形成のための最も穏やかな一般的な方法であり、ルイス酸の存在下でシリル化された複素環と保護された糖アセテート（1-O-アセチル-2,3,5-トリ-O-ベンゾイル-β-D-リボフラノースなど）を組み合わせるものです。[ 6 ]複素環塩基とその金属塩の不溶性に関連する問題は回避されますが、反応が可逆的であることが多いため、複数の塩基性部位を含む複素環を使用する場合、位置選択性が問題になることがあります。
（３）
SHJ反応のメカニズムは、重要な環状カチオン1の形成から始まります。次に、最も求核性の高い窒素（N 1）によるアノマー位への求核攻撃が起こり、目的のβ-ヌクレオシド2が生成されます。[ 7 ]このヌクレオシドと1との2回目の反応により、ビス（リボシド）3が生成されます。使用するルイス酸の性質によっては、求核剤とルイス酸との配位が重要になる場合があります。この「ブロックされた」求核剤と1との反応により、望ましくない構造異性体4が生成され、これがさらに反応して3になる可能性があります。[ 8 ]一般的に、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を使用する場合は、ルイス酸の配位は問題になりませんが、塩化スズ(IV)などのより強いルイス酸を使用する場合は、はるかに重要になります。[ 7 ]
（４）
2-デオキシ糖はベンゾイル基がないため、環状カチオン中間体1を形成することができません。代わりに、ルイス酸性条件下で共鳴安定化オキソカルベニウムイオンを形成します。この中間体への求核攻撃のジアステレオ選択性は、環状カチオン1への攻撃の立体選択性よりもはるかに低くなっています。この低い立体選択性のため、デオキシリボヌクレオシドは通常、SHJ反応以外の方法で合成されます。[ 9 ]
シリルヒルベルト・ジョンソン反応は、複素環式化合物や糖類を原料としてヌクレオシドを合成する際に最も一般的に用いられる方法です。しかしながら、この反応には、他の方法には見られないいくつかの問題点があります。例えば、場合によっては位置選択性が予測しにくいといった点です（下記参照）。本節では、ヌクレオシド合成に用いられるSHJ反応の誘導体および代替法について説明します。
ほとんどの複素環式塩基は複数の求核部位を含むため、ヌクレオシド合成では部位選択性が重要な問題となる。例えば、プリン塩基は速度論的にN 3で反応し、熱力学的にN 1で反応する（式（4）を参照）。[ 4 ]保護された1-アセトキシリボースによるチミンのグリコシル化では、N 1ヌクレオシドが60%、N 3ヌクレオシドが23%生成した。一方、密接に関連するトリアジンは、完全な選択性で反応し、N 2ヌクレオシドを生成する。[ 10 ]
（５）
最も求核性の高い窒素原子は、ヌクレオシド合成前にアルキル化によってブロックすることができる。式（6）のブロックされたヌクレオシドを保護された糖塩化物の存在下で加熱すると、ヌクレオシドが59%の収率で得られる。この種の反応は、初期アルキル塩化物による複素環のアルキル化によって阻害される。[ 11 ]
（６）
シリル化された複素環塩基は加水分解を受けやすく、そのため取り扱いがやや困難である。したがって、シリル化とヌクレオシド合成のためのワンポットワンステップ法の開発は大きな進歩であった。[ 12 ]トリフルオロ酢酸（TFA）、トリメチルシリルクロリド（TMSCl）、およびヘキサメチルジシラジド（HMDS）の組み合わせにより、トリメチルシリルトリフルオロアセテートがin situで生成され、複素環のシリル化とそれに続く糖とのカップリングの両方が達成される。[ 13 ]
（７）
糖転移反応は、ある複素環式塩基から別の複素環式塩基へ糖部分が可逆的に転移する反応であり、ピリミジンヌクレオシドをプリンヌクレオシドに変換するのに効果的である。他のほとんどの糖転移反応は、平衡状態にあるヌクレオシド間の熱力学的差が小さいため、収率が低い。[ 14 ]
（８）
デオキシリボース由来の求電子剤は環状カチオン1を形成できないため、デオキシリボヌクレオシドの立体選択的合成はリボヌクレオシドの合成よりも困難である。この問題の解決策の一つは、リボヌクレオシドを合成し、続いて3'-および5'-ヒドロキシル基を保護し、バートン脱酸素化によって2'-ヒドロキシル基を除去し、脱保護することである。[ 15 ]
（9）
SHJ反応の位置選択性の問題を回避する、ここで説明した方法の有用な代替手段として、タンデムマイケル反応/環化反応があり、これによりヘテロ環塩基を同時に形成し、糖部分との結合を確立することができる。[ 16 ]
（１０）
2つ目の選択肢は酵素的トランスグリコシル化であり、これは完全に速度論的に制御される（熱力学的制御に関連する化学的トランスグリコシル化の問題を回避できる）。しかし、酵素の使用に伴う操作上の複雑さがこの方法の欠点である。[ 17 ]
（１１）
SHJ反応に用いる糖誘導体は、使用前に精製、乾燥、粉末化しておく必要がある。ルイス酸との過剰な錯体形成を避けるため、ヘテロ環は塩基性が強すぎないようにしなければならない。シトシン、アデニン、グアニンなどのアミノ置換ヘテロ環は、SHJ条件下では反応が遅いか、全く反応しない（ただし、N-アセチル化誘導体はより速やかに反応する）。
シリル化は、一般的にHMDSを使用して行われ、シリル化の唯一の副生成物としてアンモニアが発生します。トリメチルシリルクロリドなどの酸性添加剤を触媒量または化学量論量[ 18 ]添加すると、シリル化が促進されます。このような添加剤を使用すると、反応中に濁った不純物としてアンモニウム塩が現れます。
ルイス酸は、最良の結果を得るために使用直前に蒸留する必要があります。1.2～1.4当量を超えるルイス酸はほとんど必要ありません。アセトニトリルはこれらの反応に最も一般的に使用される溶媒ですが、他の極性溶媒もよく使用されます。TMSOTf を使用する反応の後処理には、氷冷した炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、生成したナトリウム塩を抽出することが含まれます。1,2-ジクロロエタンで塩化スズ(IV)を使用する場合、後処理には、ピリジンの添加と生成したピリジン-スズ錯体の濾過、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液による抽出が含まれます。[ 19 ]
生命がどのように発生したかを理解するためには、生命の主要な構成要素の形成を可能にする化学経路を、もっともらしい前生物的条件下で知る必要がある。Nam ら[ 20 ]は、水性微小液滴中で核酸塩基とリボースが直接縮合してリボヌクレオシドを生成することを実証した。これは RNA 形成につながる重要なステップである。また、湿潤乾燥サイクルを使用してピリミジンおよびプリンリボヌクレオシドとリボヌクレオチドを合成するもっともらしい前生物的プロセスが Becker ら[ 21 ]によって提示された。