薬物化可能性

ドラッグ化可能性とは、薬物に高い親和性で結合することが知られている、または結合すると予測される生物学的標的（タンパク質など）を説明するために、薬物発見の分野で使用される用語です。さらに、定義上、薬物がドラッグ化可能な標的に結合すると、標的の機能が変わり、患者に治療上の利点がもたらされる必要があります。ドラッグ化可能性の概念は、ほとんどの場合、小分子（低分子量有機物質）に限定されていますが^{[1] 、治療用}モノクローナル抗体などの生物学的医薬品にも拡張されています。

創薬は、生物学的仮説から承認された医薬品に至るまでのいくつかの段階から構成されます。標的の特定は、通常、現代の創薬プロセスの出発点です。候補となる標的は、さまざまな実験基準に基づいて選択されます。これらの基準には、疾患との関連性（タンパク質の変異が疾患を引き起こすことがわかっている）、メカニズムの根拠（たとえば、タンパク質が疾患プロセスに関与する制御経路の一部である）、またはモデル生物における遺伝子スクリーニングが含まれます。^[2] ただし、疾患との関連性だけでは、タンパク質が医薬品の標的になるには不十分です。さらに、標的は医薬品化可能でなければなりません。

あるターゲットに対してすでに薬剤が特定されている場合、そのターゲットは定義上、薬剤化可能である。既知の薬剤がターゲットに結合しない場合、進化的関係、3D構造特性、またはその他の記述子に依存するさまざまな方法を使用して、薬剤化可能性が暗示されるか予測される。^[3]

あるタンパク質が、そのタンパク質ファミリー^[4]のメンバーであり、そのファミリーの他のメンバーが薬物の標的になっていることがわかっている場合 (つまり、関連性による「有罪」)、そのタンパク質は「薬物化可能」であると予測されます。これは薬物化可能性の便利な近似値ですが、この定義には 2 つの主な理由から限界があります。(1) 歴史的に成功したタンパク質のみを強調し、完全に薬物化可能であるがまだ薬物化されていないタンパク質ファミリーの可能性を無視している。(2) すべてのタンパク質ファミリーのメンバーが同様に薬物化可能であると想定している。^{[引用が必要]}

これは、実験的に決定された3D構造または高品質の相同性モデルの利用可能性に依存します。この薬物化可能性の評価にはいくつかの方法がありますが、それらはすべて3つの主要な要素で構成されています。^{[5] [6] [7] [8]}

1. 構造上の空洞やポケットを特定する
2. ポケットの物理化学的および幾何学的特性の計算
3. これらの特性が、通常機械学習アルゴリズムを使用して、既知の創薬ターゲットのトレーニングセットにどのように適合するかを評価する

構造に基づく薬物化可能性のいくつかのパラメータを導入する初期の研究は、アバギャンと共同研究者^[9]、そしてフェシックと共同研究者^[10]によって行われました。後者は、特定の物理化学的パラメータとNMRベースのフラグメントスクリーニングからのヒットとの相関関係を評価することによって行われました。それ以来、関連する方法論を報告する多くの出版物があります。^{[5] [11] [12]}

構造に基づく薬物化可能性評価のための市販ツールやデータベースはいくつかある。タンパク質データバンク（PDB）内のすべての構造ドメインについて事前に計算された薬物化可能性評価の公開データベースは、 ChEMBLのDrugEBIlityポータルを通じて提供される。^[13]

構造に基づく薬物化可能性は、通常、小分子の適切な結合ポケットを特定するために使用されますが、いくつかの研究では、らせん状の模倣物を結合するのに適した溝の利用可能性について3D構造を評価しました。^{[14]これは、}タンパク質間相互作用の薬物化可能性に対処するためのますます人気のあるアプローチです。^[15]

3D構造やファミリーの優先順位を使用するだけでなく、アミノ酸配列から得られる特徴（特徴ベースの薬物化可能性）などのタンパク質の他の特性を使用して薬物化可能性を推定することも可能であり^[3]、これは小分子ベースの薬物化可能性やバイオ医薬品ベースの薬物化可能性、またはタンパク質に結合することが知られているリガンドまたは化合物の特性（リガンドベースの薬物化可能性）の評価に適用可能である。^{[16] [17]}

薬物化可能性を評価するためのすべての方法は、それらを開発するために使用されたトレーニング セットに大きく依存します。これは、上で説明したすべての方法に共通する重要な注意事項を浮き彫りにします。それは、それらの方法がこれまでの成功から学んだものであるということです。トレーニング セットは通常、厳選された薬物ターゲットのデータベース、 ^{[18] [19]}スクリーニングされたターゲット データベース ( ChEMBL、BindingDB、PubChemなど)、または開発者が薬物化可能であると認識している 3D 構造の手動でコンパイルされたセットのいずれかです。トレーニング セットが改善および拡張されるにつれて、薬物化可能性の境界も拡張される可能性があります。

ヒトタンパク質の約3％は「作用機序」薬物標的、すなわち承認薬が作用するタンパク質であることが知られています。^[20]ヒトタンパク質のさらに7％は小分子化学物質と相互作用します。^[20] DrugCentralによると、1795のヒトタンパク質が2455の承認薬と相互作用すると注釈されています。^[21]

さらに、ヒトタンパク質のうち疾患修飾性があるのはわずか10～15%で、薬になる可能性のあるのはわずか10～15%と推定されています（両者の間には相関関係はありません）。つまり、疾患修飾性タンパク質のうち薬になる可能性のあるものはわずか1～2.25%です。したがって、未発見の新しい薬剤ターゲットの数は非常に限られているようです。^{[22] [23] [24]}

タンパク質間相互作用を小分子で阻害できれば、潜在的にはるかに多くのタンパク質を薬にすることができる。しかし、これらの相互作用の大部分は、相互作用するタンパク質パートナーの比較的平坦な表面間で発生し、小分子がこれらの表面に高い親和性で結合することは非常に困難である。 ^{[25] [26]}そのため、タンパク質上のこれらのタイプの結合部位は一般に薬にできないと考えられているが、これらの部位を標的とするいくつかの進歩が（2009年までに）あった。^{[27] [28]}

ケモプロテオミクス技術は、プロテオーム全体にわたって共有結合的に修飾可能な部位を特定することにより、薬物標的とみなされる範囲を最近拡大した。^[29]

• 「薬物毒性」。ChEMBL。
• 「薬物遺伝子相互作用データベース (DGIdb)」。ワシントン大学医学部。
• 「TDR ターゲット データベース」。TDR 薬物ターゲット ネットワーク。