音響力学療法

超音波ダイナミック療法（SDT）は、腫瘍の放射線治療によく使用される非侵襲的治療法で、超音波増感剤と超音波の深部浸透を利用して、標的細胞数を減らして将来の腫瘍の成長を防ぐことで、さまざまな深さの病変を治療します。^{[1] [2]}既存の癌治療戦略の多くは、全身毒性を引き起こしたり、組織を深く浸透して腫瘍全体に到達できなかったりしますが、新しい超音波刺激療法は、効率性の向上、浸透深度の向上、副作用の軽減により、これらの治療法の代替となる可能性があります。超音波ダイナミック療法は、癌やアテローム性動脈硬化症などの他の疾患の治療に使用でき、化学療法薬の全身投与とは対照的に、癌領域でのみ超音波による外部刺激を受けた場合にのみ細胞毒性効果を誘発するため、他の治療戦略に関連するリスクを軽減できます。^{[3] [4] [5]}

反応性酸素種（ROS）は、超音波療法の細胞毒性をもたらすため、SDTの必須成分です。ROSは、超音波が感作薬および分子状酸素と組み合わされたときに生成されます。^[1]超音波がなければ、薬は毒性がありません。しかし、薬が超音波と分子状酸素にさらされると、毒性を持つようになります。^[1] 超音波療法の派生元である光線力学療法は、同様のメカニズムを利用しています。超音波の代わりに、光を使用して薬を活性化します。 ^[1] SDTでは、非常に集中できるため、光線力学療法（PDT）と比較して、超音波が組織のより深い部分（約30センチメートル）まで到達できます。^[1]この浸透深度の増加は、最終的に、SDTがより深く、アクセスしにくい腫瘍の治療に使用できることを意味し、PDTよりも費用対効果が高いです。^{[6] [1]}光線力学療法は、超音波療法と組み合わせて使用​​​​でき、この記事の「アプリケーション」セクションで詳しく説明しています。超音波ダイナミック療法は、薬剤を充填したマイクロバブル、ナノ粒子、エクソソーム、リポソーム、遺伝子などの他の治療法と相乗的に使用することで、効果を高めることができます。現在、超音波ダイナミック療法には臨床製品がなく、前述の治療法の補助剤として機能しますが、乳がん、膵臓がん、肝臓がん、脊髄がんの腫瘍サイズを縮小するためのアテローム性動脈硬化症やがん治療への使用が検討されています。 ^{[7] [3] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]}

超音波ダイナミック療法の作用機序は、低強度超音波を焦点を絞った機械波に使用して細胞毒性効果を生み出すことです。しかし、SDT自体は非熱的、非毒性であり、光線力学療法などの他の送達方法と比較して、非侵襲的に組織の深部まで浸透することができます。SDTは、 ポルフィリン、フタロシアニン、キサンテン、抗腫瘍薬などの超音波増感剤の使用と併用されることがよくあります。^[17]超音波は音波としても分類され、適用組織への影響はキャビテーションと呼ばれるプロセスで説明できます。キャビテーションは、超音波と水性環境との特定の相互作用として発生し、特定の超音波パラメータにさらされると気泡が破壊され、膜の端近くに空洞が生成されて生物組織への治療薬の浸透が促進されます。^{[18] [1]} キャビテーションは、安定キャビテーションと慣性キャビテーションに分類できます。安定したキャビテーションでは、気泡の振動により環境媒体が混合されます。^[1]慣性キャビテーションでは、気泡の体積が増加して共鳴体積にほぼ達し、膨張してから激しく崩壊します。 [ ^1]小胞の内破により温度と圧力が劇的に変化し、細胞膜のさまざまな薬剤に対する透過性が高まります。^{[1] [19]}マイクロバブルは、超音波からの音波によって生成され、膨張して崩壊し、エネルギーを放出し、ソノセンシタイザーを励起状態にして ROS を生成します。この気泡のキャビ​​テーションは、ソノルミネッセンスや熱分解などのさまざまな方法で ROS を形成できます。^[1] アポトーシスは、脂質過酸化と呼ばれるプロセスで膜が破壊されることで ROS と SDT の機械的力が形成されることによって生じます。壊死も SDT の潜在的な結果です。^[要出典]

ソノルミネセンスのSDTおよびROSへの影響については、文献では十分に説明されていません。^[1]現在、ソノルミネセンスは気泡の崩壊時に光を放出し、感作物質を活性化できると考えられています。Hachimineらによる研究では、皮膚刺激なしにPDTを使用して対処するには組織の深部にある癌に対して、低感光性のソノ感作物質DCPH-P-Na(I)を活性化する方法としてSDTを使用することが強調されています。^{[1] [20]}熱分解は周囲の温度を上昇させ、キャビテーションプロセスを促進し、感作物質を分解してフリーラジカルを発生させ、フリーラジカルが環境内で相互作用してROSを発生させます。^[1]両方の方法において、細胞毒性を誘発するにはヒドロキシラジカルと比較して一重項酸素の重要性が強調されています。^{[1] [20] [21]}一方、他の研究^{[1] [22] [23]}では一重項酸素は実質的な効果を持たないことがわかっています。全体的に、これらの方法論は両方とも、ROS形成における役割を完全に説明するのに十分な文献が不足しています。しかし、文献ではその分析と応用が成功していることが示されています。^{[1] [4] [24]}

ソノダイナミック療法におけるROS生成には、主に2つのメカニズム、すなわちソノルミネセンスと熱分解がある。 ^[1]ソノルミネセンスは、水溶液に超音波を照射して光を発生させるときに発生する^{[1] [25]}光が生成される正確なメカニズムは不明である。しかし、慣性キャビテーションがこの過程の重要な要素であることが示唆されている。^{[1] [26]}他の研究でも、安定したキャビテーションの潜在的な役割が示唆されている^{[1] [27]}

熱分解は、慣性キャビテーションが極端な温度上昇を引き起こし、音響感作物質を分解してフリーラジカルを生成し、それが反応して最終的にSDTに必要なROSを生成するときに発生すると考えられています。^{[1] [ 28]}局所的な温度上昇は、慣性キャビテーションと音響感作物質の分解を助け、ROSを生成します。キャビテーション気泡内の熱分解は、溶質分子内の弱い結合を介してH +とOH-を生成します。^{[1] [19]}

化学的方法に加えて、超音波から生成される音波の機械的特性は、細胞毒性効果の開始を助けることができます。これは、疎水性超音波増感剤による膜の破壊によって起こります。膜の機械的破壊は脂質過酸化と呼ばれるプロセスを引き起こし、細胞膜の調整により細胞薬物透過性を変えることができます。^{[1] [29]}超音波化学的および超音波機械的方法論は両方とも、腫瘍標的化などの用途でROSを生成し、小胞から貨物を放出するために使用されます。^{[引用が必要]}

低強度超音波は過去の文献で、周囲の細胞にアポトーシス効果を誘発することが示されている。細胞内でアポトーシスを引き起こすのは最初のROSではなく、ミトコンドリア内のフリーラジカルであることが判明している。Hondaらの研究では、ミトコンドリア-カスパーゼ経路が細胞内カルシウムの増加を通じてアポトーシスの原因であることが判明した。^{[1] [30]} ROS誘発アポトーシス以外に、キャビテーションは周囲の細胞のアポトーシスに関与するもう1つの要因である。両方のキャビテーションタイプは、膜を損傷することでアポトーシスを誘発することができる。周波数、デューティサイクル、パルス、強度などの条件を操作して、壊死、溶解、アポトーシスなどの細胞死条件を最適化することができる。^{[31] [24] [32]}

この細胞死の方法は、細胞小器官がオートファゴソームに閉じ込められ、それがリソソームと結合することによって起こります。このプロセスが継続すると細胞死につながり、オートファジー阻害剤またはプロモーターを制御して細胞死と化学療法剤の取り込みを促進または阻害することができます。^[1]

超音波増感剤、または超音波増感治療薬は、超音波治療の主要な要素であり、さまざまな癌を治療し、さまざまな効果を生み出すように調整できます。^[2]これらの治療薬は、多くの場合、ポルフィリンまたはキサンテンを使用し、超音波にさらされるとROSを介して毒性効果を開始します。^{[引用が必要]}

ポルフィリン系増感剤は、当初PDTの光増感剤として使用され、ヘマトポルフィリン由来のかなり疎水性の分子です。^[1]ポルフィリン系増感剤は、超音波または光にさらされると単一の酸素原子またはヒドロキシルラジカルを生成し、ソノダイナミック療法および光力学療法で望まれる細胞毒性効果をもたらします。^[1]ただし、ポルフィリン系増感剤は腫瘍と超音波エミッターの間の非標的組織にも存在するため、ソノダイナミック療法で望まれるほど局所的ではありません。^[1]

一方、キサンテン系感作剤は、超音波によって活性化された後に活性酸素種を生成することで、試験管内で細胞毒性を示すことが実証されています。^[1]キサンテン系感作剤は肝臓で速やかに処理され、体外に排出されるため、生体内での性能を向上させるにはさらなる研究が必要です。^[1]ローズベンガルは、一般的に使用されているキサンテン系超音波感作剤です。^[1]

超音波治療における可能性が研究されている（また、PDTでも以前に使用されている）他の感作物質としては、アクリジンオレンジ、メチレンブルー、クルクミン、インドシアニングリーンなどがある。^[1] Suzukiらによる研究では、核酸に挿入できる蛍光カチオン染料であるアクリジンオレンジを使用して、超音波で肉腫180細胞を治療し、活性酸素種が存在しないとSDTの有効性が低下することを考えると、活性酸素種がSDTの重要な要素であることを実証した。^[33]以前の研究と同様に、Komoriらによる最近の研究では、メチレンブルー（PDTで一般的に使用される低毒性のフェノチアジン染料）と組み合わせた超音波を使用して肉腫180細胞を照射し、メチレンブルーが細胞生存率を低下させる効果的な超音波感作物質であることが判明した。^[34]興味深いことに、クルクミンはPDTとSDTの増感剤としても作用するスパイスです。^[1] Waksmanらによる研究では、クルクミンはアテローム性動脈硬化症患者に見られるプラークの形成に重要なマクロファージに影響を与え、動物モデルでプラークの量を減らすことができました。^[35]これらの知見と他の研究は、クルクミン増感剤がSDT癌治療に使用できることを示しています。インドシアニングリーンは近赤外線波長を吸収する染料であり、超音波や光と組み合わせると細胞生存率を低下させることが示されているもう1つの増感剤です。^[36]生体内研究では、マウス腫瘍モデルをインドシアニングリーンと超音波および光を組み合わせて治療すると、治療後27日までに腫瘍の体積が98％減少することが実証されました。^[36]

前述のように、超音波増感剤は、治療薬の濃度と浸透を改善するために、マイクロバブル、ナノバブル、リポソーム、エクソソームなどのさまざまな薬物キャリアと組み合わせて使用​​されることが多い。^[18]

リポソームは薬物送達、特に癌の治療において一般的な媒体である。リポソームにはリン脂質二重層が含まれている。これは、腫瘍内の漏れやすい血管やリンパ排出不良を貫通して透過性保持を高める能力があるため、広く使用されている。^[37]これらの薬物キャリアは、脂質二重層内に疎水性分子と親油性分子をカプセル化することができ、天然または合成で作ることができる。^{[38] [39]}さらに、リポソームは親水性分子を親水性コアに閉じ込めることができる。^[38]一般的な癌治療化学療法と比較して、リポソームに充填された薬物は全身毒性を低下させ、標的送達の有効性を潜在的に高めることができる。^[18]薬物送達システムとしてのリポソームの成功は、in vivo とin vitro の両方で示されている。^[38] Liu らによる研究では、リポソームを SDT と一緒に使用して、脂質成分の酸化によって薬物の放出を誘発できることが示された。[ ⁴⁰超音波にさらされたナノエマルジョン液滴を利用してより大きな気泡を形成し、リポソーム膜を破壊して薬剤を放出する。リポソームの多くの特性と要素は、特定の目的のために、また特に血液中を移動して体内の細胞や組織と相互作用する能力を高めるために、有効性を高めるために変更することができる。^[38]これらの要素には、直径、電荷、配置、膜の構成が含まれる。^[38] Dai らは、標的特異性を高めるためにリポソームに超音波増感剤を組み込むことを提案した。^[18] SDT は癌組織を刺激して超音波増感剤を吸収・保持させ、その後体外超音波で活性化するため、Dai らは、リポソームに封入された薬剤が SDT における標的送達の有効性に及ぼす影響を調査した。彼らは、SDT は利便性と実用性に加えて、癌治療の安全で効果的な選択肢であることを発見した。^[18]

エクソソームは、局所的な細胞毒性効果を高めながら全身への影響を最小限に抑えるために治療薬を標的とした薬物送達を提供できるナノキャリアです。細胞から取得され、膜結合小胞として細胞内で輸送のために使用されます。薬物送達目的でのエクソソームの利点には、低毒性と免疫原性に加えて、操作およびエンジニアリングできることが含まれます。^{[41] [42]}また、さまざまな癌や疾患に対する非細胞ベースの治療法の研究にも影響を与えています。^[41]エクソソームのその他の望ましい側面には、全体的な生体適合性と安定性があります。^[42] Nguyen Cao らによる研究では、乳癌治療用の超音波増感剤であるインドシアニングリーン (ICG) の送達にエクソソームを使用することを検討しました。^[43]葉酸結合エクソソームで処理した乳癌細胞では、活性酸素種の生成が著しく増加することが観察されました。^[43]これは、超音波療法を用いて特定の癌を治療するために使用される超音波増感剤の一例です。エクソソームベースの超音波療法の別の例は、Liuらによって示されました。この研究では、エクソソームはポルフィリン増感剤で装飾され、このシステムはSDTを介して薬物送達を制御し標的とするために外部超音波装置とともに使用されました。^[40] Liuらは、超音波によるエクソソームの体外活性化を通じて癌を治療するための非侵襲的な方法を提供しました。^[40]

マイクロバブルは低周波超音波にさらされると振動する能力があるため、マイクロバブルが浸透した組織を可視化するための造影剤として使用されてきました。^[44]しかし、これらのマイクロスフィアは高圧の超音波にさらされると破裂することがあり、これは薬物送達の目的には有益である可能性があります。^[44] SDTを介して、これらのマイクロバブルは腫瘍の微小環境で選択的に破裂し、カプセル化された薬物の全身レベルを低下させ、治療効果を高めることができます。SDTを適用すると、音圧の増加により慣性キャビテーション、つまりマイクロバブルの崩壊と内部の貨物の局所的放出が起こります。SDTにさらされたときのマイクロバブルの慣性キャビテーションは、超音波媒介マイクロバブル破壊（UMMD）とも呼ばれます。^[45]マイクロバブルのシェルは、その目的に応じて、ポリマー、脂質、タンパク質などのさまざまな成分で装飾できます。^[44]マイクロバブルは、付着した貨物の局所的放出にも使用されています。この貨物は通常、化学療法剤、抗生物質、または遺伝子です。 [ ^12]さまざまな薬剤を、結合およびナノ粒子、リポソームローディング、遺伝子などの方法を使用して、マイクロバブルに直接ロードできます。遺伝子とSDTの組み合わせは、ソノトランスフェクションと呼ばれます。^[12]外殻の改変の例は、McEwan らによる研究に見ることができます。この研究では、ソノ増感剤をシェルに追加すると脂質マイクロバブルの安定性が低下することがわかりました。^[44]しかし、ポリマーポリ乳酸グリコール酸 (PLGA) をシェルに付着させると、標的送達や選択的細胞毒性などの他の望ましい特性を失うことなく、脂質マイクロバブルと比較して安定性が向上しました。^[44]別の研究では、McEwan ら酸素を運ぶマイクロバブルが、多くの固形腫瘍の低酸素環境で、SDT の必須成分である活性酸素種の生成を増加させる能力を調査しました。^[46]これらのマイクロバブルは脂質で安定化され、膵臓がんを治療するためにローズベンガルの超音波増感剤が表面に付着しました。^[46]彼らの研究は、超音波に敏感な酸素を充填したマイクロバブルと超音波増感剤を組み合わせると、低酸素症があっても目的のターゲットで薬剤の活性化を高めることができることを示しました。マイクロバブルに充填された治療薬の例には、ゲムシタビン、パクリタキセルナノ粒子、プラスミド DNA、2,2′-アゾビス [2-(2-イミダゾリン-2-イル)プロパン] 二塩酸塩を充填したリポソームがあります。^{[47] [45] [48] [49]}マイクロバブルに結合したリガンドの標的化特性により、治療対象となる組織を制御された特定の標的とすることが可能になる。ネスビットらによる別の研究では、マイクロバブルにゲムシタビンを充填し、SDTによるヒト膵臓癌異種移植モデルに適用したところ、腫瘍の縮小が改善されたことが示された。^[48]

マイクロバブルと同様に、ナノバブルもSDTに効果があることが示されています。^[50]しかし、ナノバブルはサイズが小さいため、マイクロバブルでは到達できないターゲットに到達できます。ナノバブルはより深い組織に到達し、血管系を通り抜けることができます。以前の研究では、ナノバブルは内皮細胞に浸透して血管系から移動できるため、腫瘍に到達する能力が高いことが実証されています。^{[51] [50]} Nittayacharnらによる1つの研究では、ドキソルビシンを充填したナノバブルを開発し、それをポルフィリン増感剤と組み合わせて、SDTで乳がん細胞と卵巣がん細胞をin vitroで治療しました。^[50]彼らは、イリジウム(III)を充填したパーフルオロプロパンナノバブルのみと比較して、SDTを使用した場合の細胞毒性がほぼ70%増加することを発見しました。^[50]さらに、空のナノバブルや遊離のイリジウム(III)と比較して、超音波にさらされたイリジウム(III)ナノバブルでは、最も多くの活性酸素種が生成されることがわかりました。^[50]これらの結果は、超音波にさらされた超音波増感剤を充填したナノバブルが、SDTを使用したがんの潜在的に効果的な治療法になる可能性があることを示しています。マイクロバブルと同様に、ナノバブルもSDTの効果を高めるための酸素送達小胞として有望であることが示されています。標的組織の低酸素症を軽減するために、Owenらは膵臓がんのげっ歯類モデルを使用して、酸素で満たされたリン脂質安定化ナノバブルを送達しました。^[52]マウスは、超音波増感剤の注入前に酸素充填ナノバブルを投与するグループと投与しないグループに分けられました。 [ ^52] 2つのグループの腫瘍内の酸素レベルには統計的に有意な差が観察され、ナノバブルが低酸素環境における癌の治療にSDTに効果的に追加できる可能性があることを示唆した。^[52]

ソノダイナミック療法は、他の治療技術と組み合わせて、さまざまな種類の癌や疾患の治療効果を高めることができます。SDT は、光線力学療法、化学療法、放射線、MRI、免疫療法と組み合わせることができます。超音波増感剤は感光性でもあるため、PDT は SDT と組み合わせて使用​​されることがよくあります。^[1] SDT の初期の開発中に、Umemura らは、ヘマトポルフィリンが PDT と同様に細胞死を開始できることを突き止めました。^[21]これは、SDT がソノルミネセンスを開始できるためです。ただし、PDT に対する SDT の利点は、標的組織の奥深くに正確に浸透できることです。Lui らの研究では、これら 2 つの送達方法を組み合わせて使用​​すると、転移性異種移植モデルでシノポルフィリンの細胞毒性が増加することが示されました。^[53] SDT と PDT を組み合わせた別の例として、Borah らは、PDT がヘマトポルフィリンを効果的に治療する方法を開発しました。光線力学療法薬である2-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-デビニルピロフェオフォルビド-a (HHPH)が、神経膠芽腫の治療における音響増感剤および光増感剤として優れているかどうかを検討した。^[54]これらの治療法を組み合わせると、相乗効果により細胞殺傷/腫瘍反応が増強することが示された。^[54]

Browning らによる研究の目的は、膵臓がん患者における化学放射線療法と超音波療法の併用による化学放射線療法の有効性の潜在的増強を調査することであった。あるモデルでは、化学放射線療法単独と比較して併用により生存率が上昇した。2 つの異なるモデルの結果の差は、腫瘍組織の差異に起因する可能性がある。^[6]腫瘍サイズが最も縮小した腫瘍は血管が少なく、おそらく SDT に対してより脆弱であった。^[6] Huang らによる別の研究では、メソポーラス有機シリカベースのナノシステムの要素を使用して、MRI 誘導 SDT で使用する超音波増感剤を製造した。^[55]超音波増感剤によって細胞死が増加し、腫瘍の成長が抑制されたことから、SDT の効率が高いことが示された。^[55]これは、SDT が腫瘍の成長の除去と抑制の両方にどのように役立つかを示している。^[要出典]

SDT は免疫療法と併用されることもある。Lin らによる研究では、カスケード免疫音響療法を用いて抗体を用いた腫瘍治療を強化することを目指した。^[56]ナノ音響増感剤は、高い薬剤負荷効率と腫瘍特異的適応免疫応答をもたらした。これは、SDT をチェックポイント遮断免疫療法と組み合わせて癌治療の効率を高める方法の例となる。Yue らによる別の研究では、チェックポイント遮断免疫療法とナノ音響増感剤強化非侵襲性音響ダイナミック療法を組み合わせることを目指した。^[57]この組み合わせは、肺転移を阻害するとともに、腫瘍の増殖を阻止する抗腫瘍反応を促進した。これは、SDT を別の治療法と組み合わせて短期的および長期的な治療効果を高めるという概念実証となる。^[要出典]

超音波ダイナミック療法を用いたさまざまな種類のがんの治療が、in vitro および/または in vivo の両方で研究されており、神経膠芽腫、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、および結腸がんが含まれます。^{[54] [6] [20] [50] [52]} Gao らによる研究では、SDT が ROS の生成を通じて血管新生を阻害できることが示されました。これにより、異種移植ラットモデルにおける腫瘍細胞内での内皮細胞の増殖、移動、浸潤、腫瘍の成長、腫瘍内血管分布、および血管内皮成長因子の発現が妨げられました。^[58] Hachimine らは、17 種類の異なるがん細胞株で SDT をテストする大規模な in vitro 研究を実施しました。^[20]対象としたがんの種類は、膵臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、および結腸がんでした。^[20]最も成功した治療は肺癌で、治療後の細胞生存率は23.4%でした。^{[1] [20]} Quらは、SDTによって誘発される「オールインワン」ナノ感作剤プラットフォームの開発を目指しました。これは、神経膠腫の治療にさまざまな診断効果と治療効果を組み合わせたものです。^[59]神経膠腫細胞でアポトーシスがうまく誘導され、ミトファジーが阻害されました。これは、SDTを別のプラットフォームと組み合わせて神経膠腫の治療に使用できる例です。前述のBorahらも、SDT（およびPDT）の神経膠腫の治療能力を調査し、SDT（PDTと組み合わせた）により殺される腫瘍細胞の数を増やすことができることを発見しました。^[54] McEwanらとOwenらは、どちらもマイクロ/ナノバブルを使用して低酸素性膵臓腫瘍付近の酸素濃度を高め、SDTの有効性を高めることを実証しました。^{[46] [52]}

米国の女性の12％が乳がんと診断されます。^[60]転移と再発は、深部固形腫瘍にとって大きな課題です。^[39] SDTは現在、現在の治療法に伴う副作用を回避しながら乳がんを治療する方法として研究されています。^[61]動物およびヒトの臨床試験では、ミトコンドリアを標的として腫瘍細胞のアポトーシスとオートファジーおよび免疫応答の調節を開始することにより、腫瘍のサイズを縮小するというSDTの利用に成功しています。^{[62] [39] [63] [ 64] [ 24] [53] [60] [65] [61]}ただし、単独で使用した場合、適切な治療効果には依然として合併症があります。

悪性神経膠腫は、世界中で主な死亡原因であり、がん関連死亡の半数を占める、極めて治療が難しい脳腫瘍です。^[14]神経膠腫の治療に伴う合併症には、血液脳関門（BBB）があります。^[14]この脳の保護機構は、内皮細胞間のタイトジャンクションを介した薬物送達にも課題をもたらし、小さな脂溶性薬物（<400 Da）のみを浸透させます。^[14]現在の送達方法は、手術と化学療法です。SDTは、BBBを開く方法として実装されており、送達のためにタイトジャンクションを開くことに成功しています。神経膠腫の治療に成功している超音波増感剤の例としては、ヘマトポルフィリンモノメチルエーテル（HMME）、ポルフィマーナトリウム（フォトフリン）、ジスルホジフタルイミドメチルフタロールシアニン亜鉛（ZnPcS2P2）、フォトロン、5-アミノレブリン酸（5-ALA）、ローズベンガル（RB）などがあります。^[14]これらは、BBBの開口、血管透過性の改善、神経膠腫細胞のアポトーシスなどの効果を誘発することが示されている。^[要出典]

前立腺がんはがんの第2の原因であり、世界中で男性の死亡に関連する最も一般的な悪性腫瘍です。^[66]現在の治療法は、侵襲的切除療法、放射線療法、および前立腺摘除術ですが、これらは失禁、インポテンス、周囲の臓器や組織への損傷などの合併症を引き起こす可能性があります。^{[67] [17]}現在の研究では、SDTを単独の治療として使用することに成功しています。^[68] SDTは、細胞生存率を低下させるためにミトコンドリア関連のアポトーシスを使用します。前立腺がんの治療におけるSDTは、ドセタキセルマイクロバブルなどの化学療法剤と併用されることもあります。^{[17] [67] [68]}これにより、腫瘍灌流の減少と壊死およびアポトーシスの増強を通じて、ドセタキセルの効果を高めることが示されています。^[68] SDTとドセタキセルのグループは、腫瘍の成長の減少を示しました。^[68]全体として、SDTの使用は前立腺がんの治療において有望な結果を示しています。^[要出典]

超音波ダイナミック療法は、がん以外の治療にも使用できる可能性があります。慢性動脈疾患であるアテローム性動脈硬化症も、文献で観察されているもう 1 つの治療対象です。 ^{[3] [5]}この疾患は、脂肪性プラークが動脈の内面に凝集することで発生し、脂質代謝の機能不全によって引き起こされる可能性があります。^[3]より具体的には、アテローム性動脈硬化症は、内皮透過性の増加によって低密度リポタンパク質粒子が酸化され、沈降することによって引き起こされます。^[3]これらのリポタンパク質はマクロファージの増加を引き起こし、プラークの蓄積を促進します。その結果、マクロファージの大量流入が、プラークの蓄積を遅らせるための AS 治療のターゲットとなります。^[3]プラークの蓄積とマクロファージの関係に加えて、単球のマクロファージへの分化は、炎症を引き起こすことに加えて、前述のプロセスを悪化させます。^[3]

Wang らによる研究は、非致死性の SDT が動脈硬化性プラークに及ぼす潜在的影響に関する基礎メカニズムを理解することを目的としていました。非致死性の SDT はプラークの発達を防ぐことが判明しました。^[5] Jiang らによる研究では、TNF-α、IL-12、IL-1B などのマクロファージ炎症因子の減少により SDT が成功したことが示されました。また、SDT は末梢動脈疾患患者のプラークの炎症を抑制し、6 か月以上にわたって良好な結果を促進し続けることができることも示されました。^[4] AS 治療によく使用される超音波増感剤は、プロトポルフィリン IX (PpIX) と 5-アミノレブリン酸 (5-ALA) です。^{[69] [3]} PpIX は PDT でよく使用され、超音波で活性化されない成分である 5-ALA によって細胞内の PpIX 濃度が上昇することで生成されます。Cheng らによる研究THP-1マクロファージのアポトーシスはPpiX濃度の上昇によって誘導され、大量のROSの生成につながることを明らかにした。^{[70] [13] [3]} AS治療におけるSDTの使用は、VMSCのプラーク保持マクロファージへの進化を防ぐためにさらなる発現とオートファジーを誘導することにより、血管平滑筋細胞（VMSC）の再増殖を促進することにも成功していることが示されている。Danらによる研究では、平滑筋αアクチン、平滑筋22a、p38ミトゲン活性化プロテインキナーゼのリン酸化の増加が示された。^{[71] [3]} Gengらによる研究では、VMSCのオートファジーの改善が示された。これらの各因子は、VMSCの分化と発達の改善に寄与した。^[3]

試験管内実験は、生体内での超音波増感剤の挙動を特徴付ける上で大きな洞察と知識をもたらす。さらに、SDT は強度が低いため細胞死を伴わずに細胞膜透過性を高めることができるという点で成功していることが示されている。^[1]超音波増感剤はまた、さまざまな細胞株への応用や、細胞死の作用機序のさらなる理解のために試験管内で使用されている。現在、PDT と SDT は、アポトーシスと壊死を誘導するためのフリーラジカル生成に関して同様の機序を有することがわかっている。^[1]しかし、各細胞株は固有であり、異なる効能で細胞死を引き起こす可能性がある。^{[20] [1] [72]}試験管内研究の例として、1989 年に Yumita らがマウス肉腫 180 とラット腹水肝癌 (AH) にヘマトプロフィリンと SDT を使用した初期研究が挙げられ、投与量と超音波の関係、および薬剤を使用せずに細胞損傷につながるキャビテーションを引き起こすマイクロバブルが示された。この研究では、SDT 180はAH-130細胞に比べて溶解が少ないことから、細胞株間の有効性の差も強調されました。Hachimineらによる別の研究では、DCPH-P-NA(I)を使用して合計17の細胞株で7つの異なる癌を調べることで、細胞株間の有効性を強調しました。 ^{[1] [20]}この研究では、胃癌株MKN-28と肺癌株LU65Aはそれぞれ生存率が最も高かったが、胃癌株RERFLC-KJと肺癌株MKN-45はそれぞれ生存率が最も低かったことが明らかになりました。^{[20] [1]} HondaらによるU937とK562を使用した別の研究では、超音波処理により細胞内カルシウムイオンレベルが上昇し、GSH濃度がそれぞれ低下することが示されました。^[30]このカルシウム濃度の上昇は、DNA断片化とミトコンドリア膜破壊を介した細胞死に重要な役割を果たします。^{[1] [30] [30] [1]}梅村らによる研究では、ATX-70はヘマトポルフィリンと比較して細胞毒性活性が高まっていることが明らかになった。^{[21] [1]}現在の研究では、腫瘍異種移植モデルを使用してSDTが標的細胞に及ぼす影響と送達効率を決定することに焦点を当てている。^[1]

梅村らの研究とATX-70によると、超音波は投与後24時間で投与した場合、投与直後に比べて有効性が向上することがわかった。^{[21] [1]}また、ほとんどの超音波周波数は1〜3MHz、0.5〜4W/cm^2の範囲にあることも判明した。20W/cm^2や25W/cm^2などの高周波数では、大きな壊死性病変が生じた。^{[73] [1]}これにより、超音波の強度と壊死の関係が確立された。他の研究では、異なる超音波薬剤間隔（DUI）を制御して超音波を照射する最適な時間を決定することで、有効性を向上させるための研究が続けられている。^{[58] [1]}さらに、SDTは腫瘍の周囲の血管を乱す可能性があることがわかっている。^{[1] [58]}これは、Gaoらによるマウスおよびヒト臍帯静脈内皮細胞株における5-ALAの研究では、微小血管密度および細胞増殖、移動、浸潤の阻害を通じて示されている。^{[58] [1]}

PDTと比較したSDTの多くの利点の1つは、SDTが深部にある固形腫瘍に浸透して、より広い治療範囲を可能にすることです。^[1]この事実にもかかわらず、SDTには限界があり、SDTの効果と適用を拡大するためには、克服するか、コンポーネントを最適化する必要があります。^[31] SDTは治療薬の正確な活性化を可能にしますが、目的の腫瘍部位に深く浸透するための送達様式の送達と蓄積には限界があります。^[74]これは、ナノ粒子やリポソームなどの送達容器によってよく対応されます。^[1]しかし、ナノ医療は、強化された浸透性と保持効果によって制限されており、送達小胞によっては標的の豊富さで送達するのが困難です。^{[31] [74]}これは、非特異的送達に苦労しているナノ粒子に見られます。今後の研究では、送達と薬物動態の改善のために、標的を絞った浸透性の高いナノ粒子の開発に重点が置かれています。^{[75] [31]}腫瘍とその微小環境は複雑な性質を持っているため、1つの治療法だけで治療するのは困難です。低酸素性の腫瘍環境に対処するために、しばしば低い活性酸素種の産生を高めるために、SDTをPDT、化学療法、免疫療法などの他の治療法と組み合わせて、患者の転帰を改善することができます。^{[2] [56] [54] [6]} SDT単独では低酸素環境ではうまく反応しません。しかし、生体還元療法を使用すれば、健康な組織や正常組織をそのままにして、腫瘍内の低酸素に関するSDTの限界の影響を軽減することができます。^[2]超音波増感剤はまた、ROSを生成するために継続的に高レベルの酸素を必要としますが、これは低酸素性の腫瘍微小環境では容易に入手できません。^[31]しかし、必要な酸素を供給してキャビテーションを強化するための酸素補給と生成、および生成されたフリーラジカルの減少を回避するためのグルタチオン枯渇などの戦略は、必要な酸素を供給したり戦闘機能を減らすための超音波増感剤と並行して実施されてきた。^{[76] [74]}活性酸素種の生成が比較的低いことに加えて、SDTは正常組織の永久的な破壊を引き起こす可能性もあります。この選択性の欠如は超音波の発散によって引き起こされ、その結果、熱とせん断が標的以外の組織に影響を与えます。^[2]有機超音波増感剤には、高い再現性、生体適合性、活性酸素種の生成などの利点がありますが、限界もあります。^[2]有機感作剤の臨床応用を制限する要因としては、水溶性の低さ、超音波毒性、標的化性、および光毒性の高さが挙げられます。^[2]他の特性は薬物の急速なクリアランスを促進する可能性があり、これが薬物を目的の場所に輸送するためにさまざまなナノ粒子やマイクロ粒子が使用されている理由です。^[2]さらに、SDT における超音波感作剤は多くの場合、投与量の増加が必要であり、超音波感作剤の治療用量と毒性の関係は、組織の種類や音圧などの他の変数とともに適切に特徴付けられていません。^[31]無機感作剤は活性酸素種を生成しますが、SDT に望ましい濃度よりも低いため、臨床現場での使用が制限されます。^[2]もう一つの課題は、in vitro および in vivo の研究に反映されています。その一例は、キサンテン染料であるローズベンガルを使用した研究に見ることができます。^[1] in vitro では成功したことがわかりましたが、in vivo では肝臓での分離とクリアランスのために有効性が大幅に低下しました。^[1]最後に、組織内のさまざまな超音波感受性物質の特性を予測するための標準化されたコンピュータシミュレーションは現在存在せず、超音波感受性物質がどのように作用するかについてのさらなる洞察を提供してくれるだろう。^[16]

SDTは、乳がん、膵臓がん、肝臓肉腫、脊髄肉腫などのがんやアテローム性動脈硬化症と闘うために最も一般的に研究されてきた。^{[7] [3] [8] [9 ] [13] [12] [11] [10] [16] [15] [14] [77]}現在、FDAに承認されたSDTの臨床応用はない。しかし、PDTについては、フォトフリンがFDA承認のヘマトポルフィリン（PHOTOFRIN®）である。しかし、SDTはPDTと組み合わせて臨床試験で使用され、乳がん患者の腫瘍サイズの縮小を評価した。^[1]しかし、SDT PDTまたは薬剤投与量が治療の主なメカニズムであるかどうかを判断することは困難であった。^[1]別の症例研究では、5-ALAまたはクロリンe6を音響増感剤として使用し、Gcタンパク質ホルモン療法とのスタンドアロン治療としてSDTを使用することでこれを拡張した。治療中に腫瘍マーカーが著しく減少したことが示された。^{[1] [78]}

がん治療としての超音波増感剤の有効性は、多くのin vitroおよびin vivo研究によって裏付けられています。^[1]しかし、臨床現場への応用には大規模な臨床試験が必要です。前述の制限を緩和するために、新しい超音波増感剤が開発され、SDTは新しい方法で他の治療法と組み合わされています。特に、水溶性が高く、超音波毒性が高く、腫瘍を標的とする能力が高く、光毒性が低い有機超音波増感剤を開発して、SDTの治療効果を改善し、がん治療に使用できるようにする必要があります。^[2]さらに、超音波にさらされたときに超音波増感剤によってROSが生成されるメカニズムはまだ解明されておらず、その機能と結果を制御する能力が低下しています。最終的には、SDTと他の治療法を組み合わせることによる相乗効果により、それぞれの限界を補い、治療効果を向上させ、腫瘍を破壊する能力を高めることができます。^[2]