耐性変異（ウイルス学）

耐性変異とは、ウイルスが特定の抗ウイルス薬による治療に耐性を持つようになるウイルス遺伝子の変異である。この用語は、ゲノム配列決定が薬剤耐性を調べるために日常的に使用された最初のウイルスであるHIVの管理で初めて使用された。感染時に、ウイルスは感染し、予備細胞内で複製を開始する。後続の細胞が感染するにつれて、ウイルスゲノムにランダムな変異が発生する。^[1]これらの変異が蓄積し始めると、抗ウイルス法では野生型株を殺せるが、元のウイルスの1つまたは複数の変異型を殺すことはできない。この時点で、新しいウイルス株が元のウイルスを殺すはずだった抗ウイルス治療に耐性を持つようになったため、耐性変異が発生した。^[1]耐性変異は、突然変異率が高く一般人口に多いことから、HIVで明らかであり、広く研究されている。耐性変異は現在、細菌学および寄生虫学で研究されている。

耐性変異は、単一のヌクレオチド置換からアミノ酸の置換、欠失、挿入の組み合わせまで、いくつかのメカニズムを通じて発生する可能性があります。 ^[1]時間の経過とともに、これらの新しい遺伝子系統は、使用されている治療法に耐性を持つようになった場合、存続します。病原体は、頻度依存選択を通じて、一般的な宿主遺伝子型を好み、治療に対する耐性が強くなることが示されています。^[2]さらに、レトロウイルス療法の厳格な遵守は、レトロウイルス耐性変異の大幅な減少と相関しています。^[3] HIV感染症の治療に使用される薬剤には5つのクラスがあり、耐性変異はこれらの治療の有効性にも影響を与える可能性があります。

• 侵入阻害剤は、 HIVが標的細胞に侵入する能力を阻害します。HIVが細胞に侵入するには、T細胞上のCD4受容体またはCCR5/CXCR4共受容体に結合する必要があります。また、ウイルスと細胞膜の融合を阻害することもできます。侵入阻害剤は、T細胞の膜上のタンパク質残基を改変してHIVと互換性がないようにし、ウイルスゲノムの挿入を阻害します。^[4]
• ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）は細胞酵素によってリン酸化され、活性NRTI三リン酸段階になります。NRTIが活性化されると、HIVによる逆転写中に組み込まれる細胞ヌクレオシドと結合し始めます。NRTIが転写中の鎖に組み込まれると、逆転写が停止します。^[5]これにより、HIVがゲノムを宿主細胞に組み込むことが阻害されます。
• 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は、逆転写酵素のアロステリック部位に結合して逆転写酵素を阻害する。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤療法の中止は、薬剤耐性HIV-1の淘汰の重大な危険をもたらす。^[6] HIV-1のK103N変異は、NNRTIが結合して逆転写酵素の酵素活性を阻害する疎水性ポケットを水素結合によって閉じる。アロステリック部位にアクセスできないと、NNRTIは効果を発揮しない。^[1]
• インテグラーゼ阻害剤は、HIVインテグラーゼ酵素がウイルスゲノムを宿主染色体に組み込むのを阻害します。この酵素には、ウイルスにコード化されたDNAに結合するために不可欠な、触媒コアと呼ばれる高度に保存された領域が含まれています。インテグラーゼ阻害剤は、触媒コアがDNAのホスホジエステル骨格と共有結合を形成する能力を阻害します。^[7]その結果、ウイルスDNAは宿主ゲノムに組み込まれません。
• プロテアーゼ阻害剤は、 HIVにおいてGagとGagpolとして知られる2つの必須前駆タンパク質の未熟な形成を引き起こします。これらのタンパク質は、ウイルス構造の維持と酵素の生成に不可欠です。プロテアーゼ阻害剤はウイルスプロテアーゼの活性部位に結合し、GagとGagpolタンパク質の切断を防ぎます。その結果、非感染性ウイルス粒子が形成されます。^[8]

耐性変異はHIV以外の多くのウイルスでも発見され、問題となっている。そのようなウイルスの顕著な例としては、単純ヘルペスウイルスやB型肝炎ウイルスなどがある。^[9]ヘルペスウイルスでは、薬剤は主にウイルスDNAポリメラーゼを標的とする。その結果、これらの薬剤に耐性となるウイルスDNAポリメラーゼの変異が選択され、最終的には治療に対する完全な耐性を引き起こす可能性がある。B型肝炎では、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を使用してウイルスの転写を早期に終了させる。ウイルスの逆転写酵素の変異により、酵素はこれらの機能しない類似体を組み込まず、天然の類似体を優先する可能性がある。この変異が発生すると、転写が停止せず、ウイルスタンパク質が生成される可能性がある。

• 中国人集団におけるB型肝炎の研究では、ウイルスの耐性変異と複製および遺伝子型との関係が調査されました。この研究は、一般的な変異とそのパターンについての洞察を得るのに役立ちました。ヌクレオシド薬による治療を受けている患者が選択され、蛍光PCRとサンガーシーケンシングを使用してウイルスゲノムの配列が決定されました。これらの配列は、耐性のパターンを分析できるように、 Genbankの既知のB型肝炎配列と比較されました。多くの患者が共通の単一の変異を持ち、多くの患者が共通のヌクレオシド薬に完全に耐性があることが示されました。この研究は、変異パターンについての洞察を得ることに加えて、慢性ウイルス性疾患の治療に複数のタイプの薬剤を使用することの重要性を強調しています。^[10]
• HIV治療の重要な部分は、患者ごとに薬を調整することです。ある研究では最も一般的な耐性変異を特定し、ポイントオブケア検査で患者の耐性変異を判定して、医療提供者が治療を調整できるようにしました。このポイントオブケア検査はおそらく安価な検査であり、貧困地域でのHIV治療を大幅に改善する可能性があります。研究者は、世界中の何千人もの個人の配列データセットを使用して、NRTI、NNRTI、およびプロテアーゼ阻害剤に対する最も一般的な耐性変異を特定しました。2つのNRTI変異と4つのNNRTI変異がよく見つかり、今では安価なポイントオブケアを使用して検査できます。^[11]これにより、特に貧困地域でのケアの質と有効性が大幅に向上します。

• HIV薬剤耐性変異の数値
• FDA 承認の HIV 治療薬
• インフルエンザ耐性変異に関するCDCの説明