レップソックス

レップソックス
臨床データ
; 投与経路	オーラル
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	一般的に：予定外;
識別子
	IUPAC名 2-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジン;
CAS番号	446859-33-2 ;
パブケム CID	449054;
ケムスパイダー	395681;
ユニ	翻訳者;
チェビ	チェビ:190969;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID80332295;
ECHA 情報カード	100.190.188
化学および物理データ
式	Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５
モル質量	287.326 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CC1=NC(=CC=C1)C2=C(C=NN2)C3=NC4=C(C=C3)N=CC=C4;
	InChI InChI=InChI=1S/C17H13N5/c1-11-4-2-5-16(20-11)17-12(10-19-22-17)13-7-8-14-15(21-13) 6-3-9-18-14/h2-10H,1H3,(H,19,22); キー:LBPKYPYHDKKRFS-UHFFFAOYSA-N;

RepSoxはTGFβR1 ^[1]^[2]の小分子阻害剤であり、ALK5としても知られ、山中因子の発見をきっかけに初めて特定されました。^{[3]さまざまな疾患をモデル化したさまざまな}in vitroおよびin vivoのげっ歯類試験で有望であることが示されています。タンパク質がATPと結合するのを防ぐことでTGFβR1の自己リン酸化を阻害し、 TGF-βとTGFβR1の結合を阻害し、ナノモルの効力でTGFβR1によって活性化された遺伝子の転写を防ぎます。^{[4] RepSoxは}1,5-ナフチリジンクラスのメンバーです。

研究

卵巣摘出誘発性骨粗鬆症のラットの生体内試験では、RepSoxが骨量減少を予防することが示されました。^{[1] RepSoxは、}細胞の再プログラミングとアンチエイジングを目的としたいくつかの化学物質カクテルの一部として含まれており、^[5]Nanog遺伝子の発現を誘導することで作用します。^[6]

RepSoxはJNK / Smad3シグナル伝達経路の抑制を介して骨肉腫細胞の増殖を抑制し、細胞周期停止を誘導し、アポトーシスを促進し、癌細胞の移動を防ぐことができました。結果はin vitroとin vivoの両方で再現されました。^[7]

RepSoxは成体マウスの腸管神経系におけるグリア細胞のニューロンへの変換を促進し、結果として胃腸運動に影響を与え、腸管神経障害におけるRepSoxの治療的使用の可能性を強調した。^[8]

歴史

RepSoxは、細胞にSox2遺伝子を挿入せずに多能性を誘導する方法を探していたハーバード幹細胞研究所のチームによって発見されました。彼らは、多能性誘導が可能で、腫瘍促進遺伝子であるc-Mycがなくても細胞を再プログラムできる分子を発見しました。彼らは、Sox2を置き換えることができることと、ボストンレッドソックスに敬意を表して、この分子をRepSoxと名付けました。 [ 3 ^]

参考文献

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^ ab Baker, Monya (2009 年 10 月 15 日). 「RepSox がホームランを打つ」. Nature Reports Stem Cells : 1. doi :10.1038/stemcells.2009.130.
^ フランソワーズ・ジェリベール;ジェームズ・ウールブン。フーシェ、マリー＝エレーヌ。マシューズ、ニール。グッドランド、ヘレン。ビクトリア州ラブグローブ。ラローズ、アラン。グエン、ヴァンロック。ソテ、ステファン。王若蘭。ジャンソン、シェリル。スミス、ウォード。クリサ、ガエル。ブーレー、ヴァレリー。ド・グーヴィル、アン・シャーロット。ユエ、ステファン。デヴィッド・ハートリー（2004年8月26日）。「新規シリーズの強力かつ選択的な TGF-β I 型受容体阻害剤としての 1,5-ナフチリジン誘導体の同定」。医薬化学ジャーナル。47 (18): 4494–4506。土井：10.1021/jm0400247。ISSN 0022-2623。PMID 15317461。
^ Knyazer, Anna; Bunu, Gabriela; Toren, Dmitri; Mracica, Teodora Bucaciuc; Segev, Yael; Wolfson, Marina; Muradian, Khachik K.; Tacutu, Robi; Fraifeld, Vadim E. (2021年12月17日). 「細胞再プログラミングのための小分子：システム生物学分析」. Aging (Albany NY) . 13 (24): 25739–25762. doi :10.18632/aging.203791. ISSN 1945-4589. PMC 8751603 . PMID 34919532.
^ Ichida, Justin K.; Blanchard, Joel; Lam, Kelvin; Son, Esther Y.; Chung, Julia E.; Egli, Dieter; Loh, Kyle M.; Carter, Ava C.; Di Giorgio, Francesco P.; Koszka, Kathryn; Huangfu, Danwei; Akutsu, Hidenori; Liu, David R.; Rubin, Lee L.; Eggan, Kevin (2009 年 11 月)。「TGF-β シグナル伝達の小分子阻害剤は Nanog を誘導することで Sox2 の再プログラミングを置き換える」。Cell Stem Cell。5 ( 5 ) : 491–503。doi :10.1016/j.stem.2009.09.012。PMC 3335195。PMID 19818703。
^ He, D; Gao, J; Zheng, L; Liu, S; Ye, L; Lai, H; Pan, B; Pan, W; Lou, C; Chen, Z; Fan, S (2021年11月). 「TGF-β阻害剤RepSoxはJNK/Smad3シグナル伝達経路を介して骨肉腫を抑制する」. International Journal of Oncology . 59 (5). doi :10.3892/ijo.2021.5264. PMC 8460063 . PMID 34533199.
^ シー・チャンジエ;リアン・ジュンジャン。チャン、ボーウェン。チャ・ジアシュエ。華、秋紅。ピー、シャオピン。ホウ、ユジュン。謝、信。張、如（2023年1月）。「TGFβR-1/ALK5阻害剤RepSoxは、成体マウスの腸内のグリアからニューロンへの移行を誘導し、胃腸の可動性に影響を与える。」Acta Pharmacologica Sinica。44 (1): 92-104。土井：10.1038/s41401-022-00932-4。ISSN 1745-7254。PMC 9813375。PMID 35794374。

[OP_trial-1] Mei, Liangwei; Sang, Wenhua; Chen, Zhenzhong; Zheng, Lin; Jin, Kangtao; Lou, Chao; Huang, Wenjun; He, Dengwei (2018年12月). 「小分子阻害剤RepSoxは、破骨細胞分化と骨吸収を抑制することで卵巣摘出誘発性骨粗鬆症を予防した」。Journal of Cellular Physiology . 233 (12): 9724–9738. doi :10.1002/jcp.26914. ISSN 1097-4652. PMID 30059597. S2CID 51867699.

[2] Mishra, Tarun; Bhardwaj, Vipin; Ahuja, Neha; Gadgil, Pallavi; Ramdas, Pavitra; Shukla, Sanjeev; Chande, Ajit (2022年3月8日). 「TGF-βシグナル伝達の阻害を伴うヒト細胞における機能喪失型CRISPR-Cas9ゲノム編集の改善」.分子療法. 核酸. 28 : 202–218. doi :10.1016/j.omtn.2022.03.003. ISSN 2162-2531. PMC 8961078. PMID 35402072 .

[mediareport-3] Baker, Monya (2009 年 10 月 15 日). 「RepSox がホームランを打つ」. Nature Reports Stem Cells : 1. doi :10.1038/stemcells.2009.130.

[4] フランソワーズ・ジェリベール;ジェームズ・ウールブン。フーシェ、マリー＝エレーヌ。マシューズ、ニール。グッドランド、ヘレン。ビクトリア州ラブグローブ。ラローズ、アラン。グエン、ヴァンロック。ソテ、ステファン。王若蘭。ジャンソン、シェリル。スミス、ウォード。クリサ、ガエル。ブーレー、ヴァレリー。ド・グーヴィル、アン・シャーロット。ユエ、ステファン。デヴィッド・ハートリー（2004年8月26日）。「新規シリーズの強力かつ選択的な TGF-β I 型受容体阻害剤としての 1,5-ナフチリジン誘導体の同定」。医薬化学ジャーナル。47 (18): 4494–4506。土井：10.1021/jm0400247。ISSN 0022-2623。PMID 15317461。

[5] Knyazer, Anna; Bunu, Gabriela; Toren, Dmitri; Mracica, Teodora Bucaciuc; Segev, Yael; Wolfson, Marina; Muradian, Khachik K.; Tacutu, Robi; Fraifeld, Vadim E. (2021年12月17日). 「細胞再プログラミングのための小分子：システム生物学分析」. Aging (Albany NY) . 13 (24): 25739–25762. doi :10.18632/aging.203791. ISSN 1945-4589. PMC 8751603 . PMID 34919532.

[6] Ichida, Justin K.; Blanchard, Joel; Lam, Kelvin; Son, Esther Y.; Chung, Julia E.; Egli, Dieter; Loh, Kyle M.; Carter, Ava C.; Di Giorgio, Francesco P.; Koszka, Kathryn; Huangfu, Danwei; Akutsu, Hidenori; Liu, David R.; Rubin, Lee L.; Eggan, Kevin (2009 年 11 月)。「TGF-β シグナル伝達の小分子阻害剤は Nanog を誘導することで Sox2 の再プログラミングを置き換える」。Cell Stem Cell。5 ( 5 ) : 491–503。doi :10.1016/j.stem.2009.09.012。PMC 3335195。PMID 19818703。

[7] He, D; Gao, J; Zheng, L; Liu, S; Ye, L; Lai, H; Pan, B; Pan, W; Lou, C; Chen, Z; Fan, S (2021年11月). 「TGF-β阻害剤RepSoxはJNK/Smad3シグナル伝達経路を介して骨肉腫を抑制する」. International Journal of Oncology . 59 (5). doi :10.3892/ijo.2021.5264. PMC 8460063 . PMID 34533199.

[8] シー・チャンジエ;リアン・ジュンジャン。チャン、ボーウェン。チャ・ジアシュエ。華、秋紅。ピー、シャオピン。ホウ、ユジュン。謝、信。張、如（2023年1月）。「TGFβR-1/ALK5阻害剤RepSoxは、成体マウスの腸内のグリアからニューロンへの移行を誘導し、胃腸の可動性に影響を与える。」Acta Pharmacologica Sinica。44 (1): 92-104。土井：10.1038/s41401-022-00932-4。ISSN 1745-7254。PMC 9813375。PMID 35794374。