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ランドル回路はグルコース脂肪酸回路としても知られ、グルコースと脂肪酸の基質に対する相互阻害を伴う代謝プロセスである。[1] 2型糖尿病とインスリン抵抗性を説明する役割を果たすと理論づけられている。[2] [3]
この種は1963年にこれを記述したフィリップ・ランドルにちなんで命名された。 [4]
サイクル
ランドル回路は、筋肉と脂肪組織におけるグルコースと脂肪酸の酸化と取り込みをめぐる競合を伴う生化学的メカニズムである。このサイクルは燃料選択を制御し、正常組織における基質の供給と需要を適応させる。このサイクルは、燃料代謝に対するより大まかなホルモン制御に加えて、栄養素を介した微調整を加える。この栄養素の利用可能性への適応は、脂肪組織と筋肉の相互作用に適用される。脂肪組織の脂肪分解を制御するホルモンは、脂肪酸の循環濃度に影響を及ぼし、脂肪酸は筋肉における燃料選択を制御する。ランドル回路に関与するメカニズムには、アロステリック制御、可逆的リン酸化、および主要酵素の発現が含まれる。[5]異なる主要栄養素組成からなる食事からのエネルギーバランスは同じであるが、全体的なエネルギーバランスに寄与するグルコースと脂肪のバランスは、食事の組成に応じて変化する。[6]
グルコースは節約され、再ルーティングされる
断食状態
断食中は、脂肪分解が活性化され、呼吸のための優先燃料源として脂肪酸が供給される。肝臓 では、脂肪酸のβ酸化が局所的なエネルギー需要を満たし、ケトン生成（脂肪酸からケトン体を生成する）につながる可能性がある。ケトン体はその後、肝臓以外の組織の需要を満たすために使用される。ピルビン酸脱水素酵素レベルでのグルコース酸化のこの阻害により、糖新生前駆体であるピルビン酸と乳酸が保存される。 [5]
連邦州
グルコース脂肪酸回路は、高脂肪食後の摂食状態や運動中にも観察されます。これは、脂肪酸またはケトン体の血漿濃度が上昇するときです。酸化されなかったグルコースは、その後グリコーゲンに再ルーティングされます。このグリコーゲンへの再ルーティングは、運動後の筋肉グリコーゲンの急速な再合成や、飢餓や糖尿病で見られる筋肉のグリコーゲン含有量の増加を説明しています。このメカニズムは、クエン酸回路の中間体を補充します。[5]
解糖経路の阻害
脂肪酸酸化によるグルコース代謝の障害は、いくつかの解糖プロセスの短期的な阻害によって媒介される。阻害の程度は解糖経路に沿って増加し、ピルビン酸脱水素酵素のレベルで最も深刻で、グルコース取り込みおよび 6-ホスホフルクト-1-キナーゼ ( PFK-1 ) のレベルではそれほど深刻ではない。[5]この一連の変化は、脂肪酸酸化によって引き起こされる最初のイベントがミトコンドリアの [アセチル-CoA]/[CoA] および [NADH]/[NAD+] の比率の増加であるため発生する。これらは両方ともピルビン酸脱水素酵素の活性を阻害する。[7]これらの変化は細胞質クエン酸の蓄積につながり、それが次に PFK-1 を阻害し、続いてグルコース 6-リン酸が増加し、最終的にヘキソキナーゼを阻害すると提案されている。[5]
血行動態ストレス
血行動態ストレスは、脂肪酸によるグルコース代謝の阻害を上回ります。この間、基質供給が減少し、基質需要が増加します。これにより、細胞内液中のAMP濃度が上昇し、ATP濃度が低下するため、AMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）が活性化されます。ストレス誘発性のAMPK活性化は、即時の代謝適応をもたらし、心臓を虚血性ストレスから保護します。[5] [8] [9]
マロニルCoAによる脂肪酸酸化阻害
マロニルCoAはグルコースの利用を指示し、ミトコンドリアにおける長鎖脂肪酸（LCFA）の進入と酸化を制御します。肝臓を循環するグルコースは、その取り込みを刺激します。グルコースの酸化によりクエン酸が生成され、これはアセチルCoAカルボキシラーゼによってマロニルCoAに変換されます。マロニルCoAは、LCFAの進入と酸化を制御するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（CPT）を阻害します。グルコース由来のマロニルCoAは、脂肪酸の酸化を防ぎ、脂肪酸のエステル化を促進します。[4] [5]
脂肪酸酸化を制御する細胞質イベント
マロニルCoA濃度
マロニルCoAの濃度は、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）とマロニルCoAデカルボキシラーゼ（MCD）のバランスによって決まります。AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は肝臓のACCをリン酸化して不活性化することが報告されています。これによりマロニルCoA濃度が低下し、肝臓でのグルカゴンによる脂肪酸酸化とケトン生成が刺激されます。AMPKは肝臓やその他の組織でACCをリン酸化して不活性化します。[4] [5]
グルコース脂肪酸回路におけるAMPKとACCの統合
脂肪酸酸化を阻害するには、ACCが活性化している必要がある。AMPKとMCDは両方とも不活性であり、グルコースの取り込みが刺激される。その後、LCFAはエステル化に再ルーティングされる。[10]これらの状態は、AMPKが不活性でグルコースがAMPKを不活性化する酸素が豊富な組織に存在しています（骨格筋で研究されています）。[11]
MCDの阻害は脂肪酸の酸化を抑制し、グルコースの酸化を刺激します。MCD欠損マウスの研究では、好気条件下での心臓における脂肪酸とグルコースの酸化に違いはありませんでした。使用されている脂肪酸の過剰発現がMCDの不足を補っていると理論づけられています。[12]
脂肪酸の摂取
長鎖脂肪酸の取り込みは、FAT（脂肪酸トランスロカーゼ）/CD36を含むいくつかのトランスポーターによって媒介されます。CD36の欠失は脂肪毒性心筋症を救済します。FAT/CD36はインスリンとAMPKによって制御される可能性があります。CoA誘導体の形成と相まって輸送が増加し、その結果AMPKが活性化されれば、脂肪酸の効率的な取り込みと代謝が保証されるはずです。[5]
燃料選択を制御するミトコンドリアのイベント
脂肪酸は、グルコース酸化を阻害する脂肪酸酸化によるPDHの不活性化のため、優先的に酸化される。これは、ミトコンドリア代謝が燃料選択を制御している可能性を示唆している。細胞呼吸は脂肪酸によって刺激され、これはミトコンドリアのNADH対NAD+比の増加に関連し、エネルギー供給がエネルギー消費を上回っていることを示唆している。グルコース酸化から脂肪酸酸化への切り替えにより、呼吸鎖の複合体1ではなく複合体2に輸送される電子の割合が増加する。この違いにより、酸化的リン酸化の効率が低下する。脂肪酸を酸化することで、ミトコンドリアは呼吸を増加させ、ROSの生成を増加させる。[5]
脂肪酸とインスリン
脂肪酸は膵臓β細胞に直接作用して、ブドウ糖刺激によるインスリン分泌を調節する可能性がある。この効果は二相性である。最初、脂肪酸はブドウ糖の効果を増強する。高脂肪酸濃度に長時間さらされると、これが阻害に変わる。[13]ランドルは、脂肪酸の高濃度から生じる生化学的症候群と、飢餓、糖尿病、クッシング症候群などの炭水化物代謝の異常との関係には、脂肪酸症候群という用語が適切であると示唆した。[4]
参考文献
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