プロリダーゼ欠乏症

プロリダーゼ欠乏症
その他の名前	高イミダジペプチド尿症
PDB データに基づく機能的プロリダーゼ酵素の構造。
専門	医学遺伝学

プロリダーゼ欠損症（PD）は、コラーゲン代謝に関連する極めてまれな常染色体 劣性疾患であり^[1]、その発現は極めて不安定であるものの、結合組織、ひいてはより広範囲の臓器系に影響を及ぼします。

コラーゲンは、骨、皮膚、結合組織などに含まれる構造タンパク質で、そのライフサイクルの終わりにイミノジペプチドに分解されます。これらのジペプチドのうち、C 末端にプロリンまたはヒドロキシプロリンを含むものは、通常、プロリダーゼ酵素によってさらに分解され、構成アミノ酸が回収されてリサイクルされます。

遺伝的欠陥により、パーキンソン病患者のプロリダーゼ活性はノックアウトされているか、または著しく低下しています。そのため、罹患患者は尿中に過剰な量のイミノジペプチドを排出し、^[2]この貴重な資源を浪費し、衰弱させます。

プロリダーゼ欠損症は一般的に乳児期に明らかになりますが、初期症状は出生から青年期までいつでも現れる可能性があります。この疾患は、非常に多様な症状を引き起こします。^[3]症状の重症度は、それぞれの症例でプロリダーゼの活性が個々の根本的な変異によってどの程度阻害されるかによって、患者ごとに大きく異なります。まれではありますが、罹患した人が無症状である可能性もあり、その場合、疾患は、患者候補および/またはその近親者を検査室でスクリーニングすることによってのみ特定できます。^[要出典]

PD の特徴的な症状の 1 つは、尿を通して大量のペプチドが排出されることです。^{[引用が必要]}

さらに、罹患した人のほとんどは、主に脚と足に持続的な皮膚病変（軽い発疹から始まる）または潰瘍を呈し、その形成は通常小児期に始まります。^[3]臨床的には、これらは他の皮膚疾患の中でも最も特徴的で最も頻繁に見られる症状です。^[4]これらは決して治らない可能性があり、最悪の場合、切断を必要とする重度の感染症につながる可能性があります。^[要出典]

PD患者は免疫力が弱く、一般的に感染症、特に呼吸器系の感染症に非常にかかりやすいため、PD患者の中には肺疾患を繰り返す人もいます。また、脾臓が肥大することもあり（脾腫）、脾臓と肝臓の両方が肥大する場合もあります（肝脾腫）。^{[3] PDには} 光線過敏症と角質増殖症が伴います。また、目が大きく離れている（眼間開離）、高い額、鼻梁が圧迫されているまたは鞍鼻、下顎と顎が小さい（小顎症）などの異常な顔の特徴も、大部分の症例で見られます。^[3]

パーキンソン病に罹患した人は、軽度から重度までの知的障害（記録された症例の約 75% に該当）を患う可能性があり、そのため小児期の精神発達が遅くなる可能性があります。^{[引用が必要]}

プロリダーゼ欠損症は、 19番染色体の「q」、すなわち長い腕の領域1、バンド3、サブバンド11（19q13.11と表記）に位置するPEPD遺伝子の変異の結果です。 ^[5]この遺伝子は、ペプチダーゼDとしても知られるプロリダーゼ酵素をコードします。 ^{[3]この疾患に罹患している個人において、} PEPD遺伝子の少なくとも19の異なる変異が特定されています。^[6]

プロリダーゼは、コラーゲンの分解中に形成される特定のイミノジペプチド（C末端プロリンまたはヒドロキシプロリンを含むもの）の分解に関与し、構成アミノ酸（プロリンとヒドロキシプロリン）をリサイクルして、細胞が再利用できるようにします。特に、新しいコラーゲンの合成に役立ちます。上の画像に見られるように、プロリダーゼによるこのリサイクルは、細胞内のプロリンベースのシステム（内臓や結合組織の構造を物理的に支えるコラーゲンに富む細胞外マトリックス（ECM）など）を維持するために不可欠です。関連遺伝子の適切な変異によって引き起こされる機能不全のプロリダーゼ酵素による不十分なリサイクルは、その支持構造の劣化につながり、PDの場合のように、皮膚、毛細血管、リンパ組織の結合組織を劣化させます。^{[出典が必要]}

特に、分解されていないジペプチドの蓄積はプログラム細胞死（アポトーシス）を誘発し、その後細胞の内容物が近隣の組織に排出されて炎症を引き起こし、PDに見られる皮膚科学的な問題を引き起こす可能性があると考えられています。同様に、コラーゲン代謝の機能不全は、細胞外マトリックスの生理学的リモデリングプロセス（コラーゲンの動的な分解と再構築を必要とする）を妨げる可能性があり、これも皮膚の問題を引き起こす可能性があります。 ^{[引用が必要]}

パーキンソン病患者に見られる精神障害は、プロリンを豊富に含み、脳内のコミュニケーションに関与するタンパク質である神経ペプチドの合併症から生じると考えられます。^{[引用が必要]}

この疾患は常染色体劣性遺伝で、つまりすべての細胞に含まれる遺伝子の両方のコピー（両方の対立遺伝子）が変異していることを意味します。常染色体劣性疾患を患っている人の両親はそれぞれ変異遺伝子のコピーを1つ持っていますが、もう1つのコピーが機能し、有害な影響を補うことができるため、通常は疾患の兆候や症状は現れません。^[3]

PD の診断は、主に皮膚の潰瘍の存在と位置、および尿中の特定のタンパク質マーカーの特定に基づいて行われます。診断を確定するには、プロリダーゼ活性を測定する血液検査が必要です。^{[引用が必要]}

現時点ではプロリダーゼ欠乏症に対する根治的治療法はありませんが、ある程度の緩和治療は可能です。^[要出典]

後者は主に標準的な方法で皮膚病変を治療し、コラーゲンの分解を遅らせる（または可能であればプロリダーゼの働きを高める）ことに焦点を当て、細胞内のジペプチド濃度を低く保ち、細胞が再利用できないプロリンを再合成または吸収する時間を与えて、分解したコラーゲンを再構築できるようにします。患者は、アスコルビン酸（別名ビタミンC 、プロリンを水酸化してコラーゲンの安定性を高める酵素であるプロリルヒドロキシラーゼの補因子）、マンガン（プロリダーゼの補因子）、コラゲナーゼ（コラーゲン分解酵素）の抑制、およびL-グリシンとL-プロリンを含む軟膏の局所塗布で経口治療できます。治療に対する反応は、罹患した個人間で一貫していません。^[7]

酵素補充（機能性プロリダーゼの投与）に基づく治療法が検討されている。^[8]

パーキンソン病患者では免疫反応が弱まるため、強力な抗生物質を投与して感染を抑制することも極めて重要です。^[要出典]

• プロリダーゼ欠損症 2016-03-04 にOrphaNetのWayback Machineにアーカイブされました