フェノール可溶性モジュリン

フェノール可溶性モジュリン（PSM）は、毒素として作用したり、バイオフィルム形成を助けたり、コロニーの拡散を促進したりするなど、さまざまな機能を果たす小さなタンパク質のファミリーです。PSMは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）や表皮ブドウ球菌などのブドウ球菌によって産生されます。多くのPSMはコアゲノム内にコード化されており、重要な毒性因子として機能します。^{[1] PSMは、熱}フェノール抽出によってSeymour KlebanoffによってS. epidermidis から初めて発見され、3つのペプチドの炎症誘発性複合体として説明されました。^[2]発見されて以来、PSMのさまざまな役割が特定されています。しかし、多くのPSMのサイズが小さいこともあり、近年までほとんど注目されていませんでした。

PSMはすべてのブドウ球菌種に存在しますが、多様性があります。黄色ブドウ球菌は、PSMα 1-4、PSMβ 1-2、PSMγ（黄色ブドウ球菌ではδ毒素としても知られています）、およびPSM-mecの8つの異なるPSMをコードしています。^[3]一方、表皮ブドウ球菌は、PSMα、PSMβ 1-2、PSMγ、およびPSM-mecの1つをコードしています。 [3]さらに、表皮ブドウ球菌は、 PSMδとPSMεの2つの独自のPSMをコードしています。 [ ^{3 ]}

PSM-mecはブドウ球菌種の中で最も広くコードされているPSMの一つであり、これはPSM-mecがmec I可動性遺伝要素上にコードされていることが一因である可能性がある。^[3]

PSM クラスは密接に関連しているため、多くの保存された側面があります。ただし、各 PSM クラスは異なる役割を果たしているため、それぞれにいくつかの特徴があります。通常、PSM はブドウ球菌種のコアゲノムにエンコードされています。ただし、PSM-mec などの一部は、可動性遺伝要素にエンコードされています。PSM は、一般的に、最もよく研​​究されている 2 つの PSM、PSMα と PSMβ の特性に基づいて、α 型 PSM と β 型 PSM の 2 つのクラスのいずれかに分類されます。

PSMαは、ペプチドの全長を構成する両親媒性のαヘリックス構造を形成します。 [ ^{2 ]}これらのペプチドは比較的短く、わずか20〜25個のアミノ酸で構成されています。 [2]電荷に関しては、α型PSMは一般に中性電荷を持ちますが、わずかに正の電荷を持つこともあります。^[2]

PSMβは両親媒性のαヘリックスを含む点でPSMαに類似している。^[2]しかし、ヘリックスはペプチド全体を構成しているわけではなく、ペプチドのC末端のみを覆っている。^[2] PSMβは一般にPSMαよりも大きく、43〜45個のアミノ酸から構成されている。^[2] α型PSMとは異なり、β型PSMは通常、負に帯電している。^[2]

PSMγ（δ毒素としても知られる）は、S.aureusによってコードされるPSMα-3といくつかの相同性を共有している。^[3]

PSMδはS. epidermidisのPSMα遺伝子の下流にコードされている 。^[3]さらにPSMδはPSMγと相同性を共有している。^[3]

PSMεの構造を決定する研究はほとんど行われていないが、バイオフィルム形成と炎症の両方に役割を果たしていると考えられている。^[3]

PSM-mecは、ブドウ球菌染色体カセットメチシリン耐性アイランド（SCC mec）上にコードされており、さまざまなブドウ球菌種のメチシリン耐性に関連する遺伝子をコードしています。 ^[3] PSM-mecの正確な構造を決定するための研究はほとんど行われていません。

S. aureusにおける PSM の調節は、主にagrシステムによって制御されています。^[2]調節の正確なメカニズムは、 agrエフェクター分子RNAIIIによって制御される他のagr制御毒素とは異なります。ただし、PSM は、プロモーター領域への AgrA の直接結合によって制御されます。^[2] PSM-mec RNA は agr システムの調節に関与しており、その結果、他の PSM の発現に影響を与える可能性があります。^[2] agr システムに加えて、SarA と LuxS の両方が PSM 制御に関与しており、いずれかのシステムの変異は PSM 生成レベルの低下を示しています。^[3]さらに、MgrA システムは、PSM の抑制を介してバイオフィルム形成を変化させることが示されている。^[4] S. aureusがさらされる環境は、PSM 発現に役割を果たすことが実証されています。細胞内環境では、PSM 生成が増加することが示されている。^[2]

PSMは制御対象であることに加えて、S.aureusα毒素などの他の毒素を制御することも示されています。^[5]

PSMは、最初は炎症誘発分子として説明されました。^[2]この役割は繰り返し実証されています。PSMは、さまざまなサイトカインの産生を誘導するだけでなく、好中球を感染部位に遊走させることもできます。^[3] S. epidermidisのPSMεは、 IL-8の産生に影響を与えることが知られています。^[3] S. aureusのPSMαは、感染中にIL-17レベルに影響を与えることが示されています。 ^[6]

PSMは炎症誘発性の特性に加えて、循環白血球によってホルミルペプチド受容体FPR2を介して直接感知され、EGR1依存性シグナル伝達経路を介して感染部位への病原体特異的な好中球の急速な誘引を促進することが示されています。^[7]

PSMは好中球を感染部位に引き寄せる役割に加え、好中球の機能にも影響を与える。分泌されたPSMは好中球細胞外トラップの放出を誘導できることが実証されている。^{[8] PSMは}S.aureusの集団内の持続細胞の数を減らすことも示されている。^[9]

MRSAのPSM産生は重篤な感染症の原因となる可能性があると考えられています。^[10] PSM産生は、医療関連MRSA（HA-MRSA）よりも市中感染MRSA（CA-MRSA）で高く、^[11]結果的にCA-MRSA関連骨髄炎^[11]はHA-MRSA関連骨髄炎よりも重篤です。

多くのPSMは細胞溶解活性を有し、多形核白血球（PMN）を含む宿主細胞の非特異的溶解において主要な役割を果たす。^[2]溶解はPSMが非特異的に膜に統合されることによって行われ、膜が破壊される。^[2]異なるPSMは異なる親和性で細胞を溶解することができる。S . aureusのPSMαとS. epidermidisのPSMδは、最も強力な細胞溶解素である。^[2] PSMαやPSMδなどの高度に細胞溶解性のPSMは一般にα型PSMであるが、β型PSMは細胞溶解性が低い傾向がある。^[2]

黄色ブドウ球菌は運動性のない細菌であり、別の拡散方法に頼らざるを得ません。PSMはコロニーの拡散を助けることが示唆されています。^{[12] PSMα1-4は、寒天培地上での}黄色ブドウ球菌のコロニーの拡散を助けることが示されています。 ^[12]しかし、別のαクラスPSMであるδ毒素は、コロニーの拡散には役割を果たしません。^[12]

α型PSMは主要な細胞溶解素とみなされているが、α型とβ型の両方のPSMがバイオフィルム形成に役割を果たしていると考えられている。^{[2] α型}PSM が線維状に凝集することで、 S. aureusのバイオフィルム形成を調節することができる。^[13] S. epidermidisにおけるPSMβ発現のin vitro測定では、プランクトン増殖とは対照的にバイオフィルムで増加することが示されており、PSMβとバイオフィルム形成の間に関連があることを示唆している。^[2] PSMβの構造を変えると、バイオフィルム形成に影響を与える能力が阻害されることが実証されている。^[3]