心膜心臓弁

心膜弁は、イギリスのリーズにある総合病院に勤務していたイギリス人外科医マリアン・イオネスクによって発明されました。 ^{[1]彼は、化学的に処理された牛の心}膜をダクロン布で覆われたチタンフレームに取り付けた3つの弁尖構造として、この人工生体弁を作成しました。^[2]

この新しい装置の実験および試験管内試験は 1970 年に行われ、1971 年 3 月にイオネスクは初めて、人間の心臓の3 つの位置すべてに心膜弁を移植し始めました。1971 年から 1976 年にかけて、弁はイオネスク自身の病院の研究室で製造されました。212 人の患者に 5 年間使用し、心膜弁の性能が徹底的に評価されました。その結果、このオリジナルの弁は、既存の他のすべての人工弁の報告された結果と比較して、安静時および運動時に最高の血行動態性能を発揮することが示されました^[3]。患者に長期の抗凝固療法を行わなくても、塞栓のリスクが非常に低いことが実証されました^{[2] 。弁}血栓症、血管内溶血、突然の予期せぬ弁不全は発生しませんでした。5 年間の追跡調査で、弁の耐久性は良好でした^{[2] 。}

これらの結果に基づいて、カリフォルニア州アーバインの Shiley 研究所がこの弁を製造し、「Ionescu - Shiley 心膜異種移植」という名前で世界中に流通させ始めました。

1976 年以降、心膜異種移植片の品質と性能を改善するために、一連の変更が行われました。ウシ心膜の選択と準備は標準化され、厳密に管理されました。ゼロ圧力での組織固定には、0.5% 精製グルタルアルデヒド溶液が使用されました。この溶液には最適な割合のモノマーとポリマーが含まれており、溶液の濃度とpH、温度、組織への暴露時間を制御することで、理想的な架橋密度が得られました。心膜の厚さと柔軟性は標準化され、肉眼で見える繊維の方向は、特定の弁の 3 つの弁尖ごとに一致しました。支持ステントが変更されました。チタンは、安定した分子記憶により「クリープ」特性が低いアセチルホモポリマーである機械加工デルリンに置き換えられました。これは柔軟性と衝撃吸収性を備え、組織心臓弁支持に不可欠な特性です。この新しいステントには、識別しやすいようにベースに放射線不透過性マーカーが含まれていました。スカラップ ポストの輪郭が変更され、ステントの高さが削減されました。デルリン構造全体が継ぎ目のないダクロン ベロアで覆われ、後の段階では、スカラップ エッジの縁が薄い心膜層で覆われ、弁閉鎖時にこの縁に接触した弁尖の摩耗を防止または軽減する試みがなされました。縫合縁は心臓輪への取り付けをより良く、より安全にするために強化され、その形状は大動脈と房室の位置によりよく適合するように 2 つの異なる構成に解剖学的に輪郭が付けられました。他に 2 つの追加が行われました。弁尖の接触を防ぐ一体型弁ホルダーと、輸送中または 4 度以下の温度で保管中に弁が露出するのを防ぐ安全ガードとしての「凍結監視」インジケーターです。^[4]

ステントの形状の変更と、ポストの周囲の外側の綿球の除去により、弁の形状がわずかに変更されました。これにより、構造全体がより流線型になりました。これらの変更は徐々に導入され、1983 年に発売された「Ionescu - Shiley Low Profile Pericardial Xenograft」弁にはすべて組み込まれました。

1976年から1987年の間に、Shiley Laboratories社が製造した心膜弁約20万個が世界中に配布され、そのほとんどが患者に埋め込まれたと推定されています。^[5]この弁の使用は、多くの専門家シンポジウム、学術会議、および長年にわたり出版された多数の科学論文で大きな関心を集めました。

この膨大な資料の流用と整理、およびデータの分類と解釈は、非常に困難で複雑な作業でした。特に、主張されているのとは反対に、科学論文のすべての重要な章の報告基準にかなりのばらつきが残っているためです。場合によっては、後で説明するように、そのような基準に従うことはまったく不可能です。これらすべての困難と障害にもかかわらず、心膜弁の性能について、可能な限り現実に近い概要を得ることができました。

しかし、組織心臓弁のような複雑な問題のレビューを一人で書きたいという誘惑に抗い、その主題を完全に公平に扱う必要があることを心に留めておく必要があります。また、複雑で変動する状態を研究する場合、平均値は統一を目指して混乱を招き、単純化を目指して歪曲するため、平均値は拒否する必要があることも覚えておく必要があります。

入手可能な資料から、報告された院内死亡率、およびある程度までの晩期死亡率は、さまざまな著者のさまざまな出版物間で類似しており、使用された弁の品質を直接反映するものではないことは明らかです。

イオネスク心膜弁は、支持ステントの内表面積とほぼ等しい大きな中央開口部を有していた。これと心膜組織の柔軟性により、この弁は並外れた水圧特性を備えている。心膜弁を有する患者を調査した複数の著者^{[3] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]}による血行動態研究では、この弁の血行動態機能はあらゆる点で豚弁で報告されているものより優れており、一般的に言えば最良の機械的人工弁と同等であることが実証された。他の研究者によって報告された血行動態の結果は、タンドンのグループのものと非常によく似ている。一部の著者は、小さな心膜弁 (直径 17、19、21 mm)の圧力勾配が非常に低いため、複雑な外科手術を必要とせずに大動脈の小根に移植できるという利点を強調した。 ^{[7] [8] [9]}

Tandon ら^{[10] [11]}は、110 人の患者を対象に、安静時および運動時の術前および術後の血行動態調査を実施した。大動脈弁置換術を受けた患者が 51 人、僧帽弁置換術を受けた患者が 44 人、三尖弁置換術を受けた患者が 3 人、複数の弁置換術を受けた患者が 12 人であった。リーズ総合病院で開発された技術とプロトコルに従い、調査対象となった 110 人の患者群のうち、大動脈弁置換術を受けた患者 13 人および僧帽弁置換術を受けた患者 6 人に対して、以下の間隔で安静時および運動時の複数の連続血行動態調査が行われた。大動脈弁: 術前および術後 9.9、42.2、68.3 か月後。僧帽弁: 術前および術後 11.2、42.3、68.7 か月後。得られた結果から、最初の術後調査で記録されたかなりの改善が、弁置換術後 68 か月まで維持されたことが示された。^[3]

心膜弁と豚弁の血行動態の大きな違いの理由を視覚的に実証するために、イオネスクは「脈拍複製器」で 2 つの豚弁 (ハンコック改良型オリフィス弁と最近改良されたエドワーズ弁) と 2 つの心膜弁 (標準型およびロープロファイルの Shiley 弁) の開口特性を 記録しました。

4 つの弁はすべて臨床使用のために製造され、移植径はすべて 25 mm でした。弁は、脈拍複製器の僧帽弁コンパートメントで同一条件下でテストされ、写真は拡張期のピーク時に撮影されました。各フレームの流量は、左から右に 0、100、200、300、400 ml/秒でした。両方のタイプの心膜弁の弁尖の開口部は同期して規則的であり、3 次元的な屈曲はなく、低プロファイル心膜弁は標準的な心膜弁と比較してさらに大きな開口部を示しています。心膜弁の開いた弁尖の後ろには、隙間や死腔はありません。豚の心膜弁と心膜弁の違いは、あらゆる点で明白です。(図)

多くの研究者が心膜弁の流体力学的性能をin vitroで研究し、心膜弁は豚弁よりも優れた機能特性を持ち、最良の人工弁と同等であることを発見しました。^{[13] [14] [15]}要約すると、心膜弁の優れた血行動態機能はその大きな利点の1つであり、他のすべての組織弁とは一線を画しています。

心膜弁を移植され、5年から10年という異なる期間にわたって追跡調査されたさまざまな数の患者に関するさまざまな病院からの非常に多くの報告書を扱う際には、特に、その報告書が、事象の特定、説明、および等級付けに関して「確立された」とはいえ緩い「標準」に従っていなかったため、報告されたより代表的な一連の結果のいくつかを列挙し、一般的な結論のみを導き出す方が適切である。

以下のデータは、塞栓症の発生がない確率を保険数理上のパーセンテージで示した結果です。

表I. 塞栓症の予防

心膜弁による心臓弁置換術の結果に関する塞栓性合併症の発生率に関する無数の出版物を精査すると、いくつかの結論を導き出すことができます。

人工心臓弁、特に心膜弁の血栓性および塞栓性合併症の正確性について明確な見解を得ることは非常に難しいようです。現在のところ、この複雑な現象の真の原因とリスクおよび要因に関する知識は表面的で不完全です。その結果、定義を標準化することはこれまで現実的ではなく、治療方針を確立することはさらに複雑です。誰もが「原因」と「リスク要因」について語りますが、これに関する科学的証拠を持っている人はいません。

心房細動を除く塞栓術のいわゆる「危険因子」は、せいぜい「科学的幻想」と呼ぶことができる。したがって、原因が不明または完全には解明されていないこのような現象を防ぐための治療手段を確立する科学的で論理的な方法は、経験的なものにとどまり、最終結果は不確実である。^{[18] [19] [20] [21] [24]組織心臓弁置換術を受けた患者に対する抗凝固療法の賛否については、数え切れないほど多くの報告がある。さらに、心臓弁置換術を受けた患者は、}外科医、心臓専門医、この町または他の町の一般開業医などによって順次構成される「委員会」によって経過観察される。知識があるという印象や無知を受け入れることが、この問題をさらに複雑にしている。患者にとっても医師にとっても唯一の解決策は、血栓のリスクが非常に低く、そのためほとんどの場合抗凝固治療を必要としない人工心臓弁です。

心膜弁に関する最近の「科学的」文献の主な欠点の 1 つは、結果を合理的に解釈するための重要なデータが欠落していることです。心臓のリズム、さまざまな不整脈、心房細動、抗凝固療法、以前の全身塞栓症などに関する患者の術前状態に関する記述はなく、心臓のリズム、抗凝固療法の性質と期間、塞栓現象の発生時期、および規模と後遺症 (ある場合) など、術後状態に関する情報もほとんどありません。

これらはすべてすでに過去のことであり、現在、実際的な観点から、心膜弁は、抗凝固療法を行わない場合でも、豚の弁よりもはるかに低い、非常に小さな塞栓形成リスクを伴うと結論付けることができます。心膜弁血栓症のリスクは極めて低いです。報告された非常に少数の症例は、弁に関連するかどうかにかかわらず、原因または寄与因子に関する限り、徹底的に調査されていません。抗凝固剤関連の出血は、プロトロンビン抑制剤を長期間投与された患者がほとんどいなかったため、極めてまれにしか報告されていません (Sublata Causa Tollitur Effectus)。

組織弁に関しては、抗凝固療法を受けている患者では塞栓の発生率が高いという報告がいくつかある。さらに、長期抗凝固療法のさまざまな計画にもかかわらず、追跡期間全体を通じてリスクが一定であった僧帽弁位の豚弁の経験とは異なり、心膜弁では時間の経過とともに塞栓率が低下する傾向があることが観察されている。^[20]

心膜弁の塞栓率が良好で弁血栓症がほとんどないのは、組織の質、特に3つの弁尖が滑らかに同期して動く弁の設計と、低流量でも弁に最適な流体力学的特性を与える流線型構造によるものと思われます。^{[14] [18] [20]}

感染性心内膜炎は、生体弁と人工弁の両方に発生する重篤な疾患です。機械的な人工弁と組織弁の両方が影響を受けます。心内膜炎の発症率は、西洋諸国では年間 100,000 人あたり 1.5 ～ 6.2 件です。人工弁心内膜炎の累積率は、弁置換後 1 年で 1.5 ～ 3.0%、5 年で 3 ～ 6% であり、弁置換後の最初の 6 か月間にリスクが最も高くなります。

弁手術後 2 か月以内に発生する人工弁心内膜炎は、通常、手術中の人工弁の汚染または術後の細菌血症の合併症の結果です。これらの感染症の院内感染の性質は、主な微生物による原因に反映されています。凝固酵素陰性ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、通性グラム陰性桿菌、ジフテリア菌、真菌です。

疫学的証拠によれば、術後2～12か月の間に発症する凝固酵素陰性ブドウ球菌による人工弁心内膜炎は、多くの場合、院内感染に起因するが、発症が遅れていることが示唆されている。^[25]

この短い紹介は、人工弁心内膜炎の「起源」に関するさまざまな、時には相反する見解について考えるのに役立つかもしれません。最近の科学的な報告のほとんどと同様に、組織弁心内膜炎に関する記述の中には、事実の提示において明確さと標準化が欠けているものがあり、出来事とその原因をよりよく理解するためのすべての関連詳細が示されていません。イオネスク・シャイリー心膜弁の患者の大規模なシリーズに関する 8 つの発表された論文のうち、弁の細菌感染の数が平均よりも多いと報告されているのは 1 つの報告だけです。^[26]他の 7 つの発表では、感染率が同様の数値で説明されています。

表 II. 感染性心内膜炎の発症なし

表の脚注:

(A):著者らは次のように述べています。心臓弁置換術前には 86 人の患者が感染性心内膜炎を患っていましたが、心膜弁置換術後に再発性感染を発症したのはこれらの患者のうち 9 人だけでした。

(B): 17 件の感染症のうち、15 件は 1976 年から 1981 年の間に発生し、1981 年から 1985 年の間に発生したのは 2 件のみです。イオネスクのグループは、大部分が院内感染によるものと考えられた術後感染症を判定するために、厳格な措置を講じました。これらの措置は、手術前の歯科検査と治療の体系的な実施、泌尿器、上気道、下気道などの隠れた潜在的感染源の探索、心臓弁置換手術の前、手術中、手術後の患者に対する抗生物質の慎重な選択、および手術後の感染の兆候の厳格な監視に向けられました。これらの措置は成果を上げたようです。

(C):ホールデンは2度にわたり、感染性心内膜炎の患者に心膜弁を移植することに成功しており、心膜弁は他のデバイスよりも感染に対してより耐性があると考えられているため、同様の状況ではそのような弁の使用を推奨しています。^[17]

(D):このグループは、自らの手による心膜弁は豚の弁よりも感染しやすいと考えており、また他の外科医が発表した心膜弁の結果と比較しても同様であると考えています。

結論として、心膜弁の感染性心内膜炎のリスクは、弁挿入後少なくとも 10 年までは豚の弁で発生するリスクと変わらないことは明らかです。また、公表されたレポートに見られるわずかな差異は、地域の病院の違い、手術技術、弁の一般的な取り扱い、その他の要因によるものと考えられます。

自分の弁に心内膜炎が認められ、医学的に治療を受けた患者が、遅かれ早かれ弁置換を必要としないということはめったにありません。患者が敗血症になり、感染微生物が弁領域に到達する場合を除いて、心膜弁が他の弁よりも頻繁に感染する根本的な理由はありません。ある外科医が、あるタイプの弁で感染性心内膜炎の発生率が高いと報告したからといって、「彼の」弁と他の外科医が移植した弁の間に有意な差があると主張するのは非論理的に思えます。差は、弁領域に感染する可能性のある循環感染微生物を持つ患者の数にあります。

ほとんどの著者は、感染性心内膜炎を弁関連の障害とはみなしておらず、感染の症例をそのような統計に含めていません。感染に関しては、おそらく 1 つの例外を除いて、心膜弁は他の組織弁と異なる動作をしません。一部の外科医の印象では、心膜自体は豚弁よりも感染に対して耐性があるようです。

心膜弁の耐久性は、他のすべての人工心臓弁と同様に、複数の要因によって決まりますが、最も重要な要因の 1 つは人工弁が機能する環境です。

心膜弁では一次組織不全または内因性組織不全が発生し、いくつかの出版物で報告されています。残念ながら、多くの報告書には、弁機能のこの重要な側面を明確に把握するために必要な重要なデータと詳細が含まれていません。表 III は、一次組織不全に関する入手可能なデータの一部を表にまとめたものです。

表III. 一次組織障害

一次組織不全に関する注意事項

(A):患者の年齢は 8 歳から 90 歳 (平均 57 歳) までで、74% が 70 歳以上でした。弁不全 (石灰化) を呈した 2 人の患者の年齢は記載されていません。

(B):この大規模な研究シリーズで最も重要な要素は、弁石灰化における最も重要な要因の 1 つが弁移植時の患者の年齢であるという実証です。

(C):このシリーズでは、著者らは、さらに、ストラット周囲の縫合糸の絡まりの 4 つの症例についても言及しています。これらの 4 人の患者は、最初の弁手術から 1 週間から 50 か月後に再手術を受けました。

(D):著者らは、8例の弁不全はすべて弁石灰化によるもので、そのうち2例にはさらなる裂傷があったと述べています。著者らは、すべての弁不全で「石灰化」が認められたとする結果は、弁不全が主に弁尖裂傷によって発生したとするGabbayらの結果^[34]とは矛盾していることを発見しました。

この表は、一般的な印象を与え、結果をより詳細に解釈するための基礎を提供するための試みにすぎません。しかし、公開された結果は複雑で多様であり、場合によっては議論の余地があるため、いくつかの結論を導き出すことができます。よくあることですが、重要なデータがかなり欠落しており、結果を正確に公平に解釈することが困難になっています。

心膜弁の大部分は、移植後約 6 ～ 7 年までは正常に機能するようです。7 年間の追跡調査を超えると、弁不全のない数理的数値は減少し始めます。表では、一部の著者が報告しているように、大動脈の位置で弁不全のリスクが高くなるようです。実際には、さまざまなプレゼンテーションや正式な議論における外科医の一般的なコンセンサスは、その逆を示しています。

様々な著者の報告によると、10年後、そしてそれ以降も、心膜弁は大動脈の位置で良好に機能していた。^{[35] [36] [37] [38]}いくつかの心膜弁は、移植後16、17、18年目に大動脈の位置から摘出され、少数の弁は21～23年の間に摘出された。^{[35] [38]}僧帽弁の位置にある心膜弁は、5～6年を超えるとあまり良好な状態を示さないことが、いくつかの症例で報告されているが、他の症例では報告されていない。Ravichandran ^{[35] は}、機能不全のIonescu-Shiley心膜弁を除去するために再手術を受けた34人の患者（弁41個）の症例を報告した。機能不全は、「移植」後の平均期間11.3年（平均範囲3～17年）で発生した。 30個の僧帽弁と11個の大動脈弁が侵され、その大半は中程度または高度に石灰化していた。渡辺^[39]は、患者の僧帽弁位で24年間機能したIonescu-Shiley生体弁の症例を報告している。

組織弁不全の既知のモードは、心膜の裂傷、弁の石灰化、そして例外的に弁尖の線維化です。裂傷は一次不全の約 25% を占め、石灰化は 75% を占めます。場合によっては、両方の病状が同じ弁に発生することがあります。この割合は大きく異なり、一部の患者では逆の場合もあります。

心膜裂傷の原因は詳細に説明されており^{[34] [37]}、心膜が支持ステントのダクロンで覆われた縁に擦れることで生じる摩耗メカニズムとして要約できます。このような裂傷はゆっくりと進行し、片方の弁尖の一部が揺れ動き、逆流の量が増加します。これは、初期の機能不全の明らかな臨床徴候や症状が治療医または患者によって見逃されたり無視されたりしない限り、心膜弁に突然の壊滅的な機能不全が生じないという事実を説明しています。少数の症例では、大動脈弁置換術で使用される縫合糸の過度に長い端によって引き起こされる3次元の屈曲点または穿孔点での心膜損傷のわずかに異なるメカニズムが存在する可能性があります。

後述するように、「摩耗」を軽減またはなくすためにいくつかの技術が使用されてきた。^[37]化学処理された牛の心膜の固有の耐久性の制限内で、物理的および化学的にさまざまな変更を加えることで、この種の故障を排除し、この弁の機能寿命を大幅に延ばすことができる。

弁石灰化は、特定の条件下で体のさまざまな部分、特に若い人に発生する一般的な生物学的現象の局所的表現です。弁石灰化は、あらゆる種類の組織弁で発生することが知られています。報告された一連の症例ではいくつかの重要な詳細 (患者の年齢、発生時期、弁の位置など) が示されていないため、すべての状況で明確な結論を出すことは困難です。

1985年のシンポジウムで発表された、6年間追跡調査された大規模な患者群に関する報告^[27]では、弁石灰化と弁移植時の患者年齢の関係について明確かつ完全な情報が得られました。著者らは、10歳から59歳の患者群では、弁石灰化の発生率は31.8%（10歳から20歳のグループ）から1.8%（50歳から59歳のグループ）の範囲で、70歳以上の患者では石灰化がゼロになることを示しました。年齢と弁関連合併症の関係についての同様の結論が、豚の弁についても発表されています。^{[40] [41]}患者の年齢と弁石灰化の速度の間に反比例関係があることが明確に示されたことで「警鐘が鳴らされ」、今後生体弁（豚大動脈弁と牛心膜弁）がどのように使用されるべきかが変わり始め、生体弁が老若男女を問わず問題なく普遍的に受け入れられるようにするために、将来の研究を集中させるべき方向性が示されました。現時点では（2011年）、生体弁は65歳以上の患者にのみほぼ独占的に使用されています。高齢になると石灰化のプロセスがかなり遅くなり、また弁の寿命が「立派な」年齢に達した患者の寿命よりも長くなる可能性があるためです。

石灰化をなくすか、少なくとも遅らせるために、いくつかの試みがなされてきた。2つの化学プロセスが提案された。ハンコック研究所によるT6とエドワーズ研究所によるPV2である。2つの化学的介入は動物と人間でテストされたが、納得のいく結果は得られなかった。ラットの皮下に豚の弁尖と心膜片を移植したところ、ある程度の肯定的な結果が示された。^[42]しかし、皮下移植から得られたそのようなデータを人間の心臓内の位置と弁の機能に外挿する際には注意が必要である。

Jones ^[43]と共同研究者は、広く知られた羊モデル（石灰化が速く、普遍的で高度に進行するモデル）を使用して、標準的またはハンコックT6またはエドワーズPV2プロセスで前処理した豚弁と心膜弁を移植した。結果は、これらのプロセスにより豚弁の石灰化が緩和されたが、心膜弁には何の影響もなかったことを示した。Gallo ^[44]は、JonesとFerransと同じモデルを使用して同様の実験を行い、 T6処理の有無にかかわらず、ハンコック豚弁を羊の僧帽弁と三尖弁の位置に移植した。彼は、僧帽弁または三尖弁の位置に関係なく、標準弁とT6処理弁の弁尖石灰化量に有意な差はないことを発見した。

この極めて複雑な石灰化のプロセスの正確な原因についてはほとんどわかっていませんが、治療の試みは行われています。

^{Schoen と Cohn [45]}による豚の生体弁の機能不全のマクロおよびミクロ病理学的研究では、裂傷、石灰化、またはその両方を伴う弁の組織変性のプロセスが詳細に示されています。彼らは、豚の大動脈生体弁を移植した患者は、手術後約 5 年間は臨床的に満足のいく経過をたどると考えています。これらの弁の後期劣化は、再手術を必要とすることがよくあります。彼らは、弁移植後 7 ～ 10 年で約 15 ～ 25% の不全率を推定しています。Gallo と彼の同僚^[41]は、ハンコック豚弁の一次組織不全の発生率と時期について詳細に説明し、同様の不全率を示しています。10 年後の僧帽弁位での弁不全の保険数理上の自由度は 69% ですが、大動脈位ではわずか 53% です。組織弁不全率は、僧帽弁位では術後 3 年目から加速し、大動脈弁位では 5 年目から加速し、追跡期間の 8 年目と 9 年目に急激に低下しました。研究者らは、患者は、今後 10 年以内に豚弁の変性により再手術が必要になる可能性が 30% あると伝えられると考えています。この一般的な計算では、その期間中に再手術やその他の病状につながる可能性のある弁の「問題」の他の原因は考慮されていません。Goffin ^[46]は、摘出された豚弁と心膜弁の比較組織学的研究で、これら 2 種類の組織で顕微鏡的病理学的変化が類似していることを示しました。Grabenwoger ^{[47] は、}機能不全の Sorin Pericarbon 心膜弁で同様の病理学的変化を発見しました。

これらの長期研究により、豚の弁と子牛の心膜の組織は、人間の弁置換に使用した場合、どちらも同様の挙動を示すことが分かりました。簡単に言えば、これら 2 種類の弁の主な違いは、心膜弁の血行動態の優位性と塞栓のリスクの少なさです。しかし、心膜弁の圧倒的な利点は、人工の装置であるため、性能を向上させるためにさまざまな変更が可能であることです。

組織弁置換術に関するほとんどの発表された報告書では、特定のトピックのあらゆる側面において、さまざまな出版物間でデータの提示方法や結果に違いがあります。弁機能に関するほぼすべての章で、科学的に取得され数学的に表現された血行動態および水圧測定を除き、著者間で違いがあります。なぜ、ある外科医の手による同じタイプの組織弁が、ある患者では 24 か月で機能不全に陥り、別の外科医の手による弁では 243 か月もつのでしょうか。12 か月から 6 年の間に機能不全のため摘出されたブタ弁および心膜弁の顕微鏡検査では、すべて組織構造に大きな組織学的変化が見られました。^[45]これらの弁の変化を考慮すると、なぜ一部のブタ弁および心膜弁は 10 年をはるかに超えて機能し続けたのでしょうか。なぜ細菌性心内膜炎の発生率は病院ごとに異なり、塞栓率は外科医ごとに異なるのでしょうか。

このテーマに関する出版物を概観すると、暫定的な答えが得られるかもしれない。一般的に言えば、生体弁の耐久性にさまざまな影響を与える可能性のあるいくつかの要因があり、それが発表された結果の相違を説明できるかもしれない。カルロス・デュラン^[48]はそれらのいくつかを次のように要約している。

• 製造レベルでのバリエーション:動物の年齢に応じた組織の選択、構築する弁のサイズに応じた材料の厚さ。採取から完成品までの組織の取り扱い。デバイスの設計、化学処理、構築技術。
• 患者について:患者の年齢と生物学的状態、他の病歴、心拍リズム、過去の塞栓症の発症、抗凝固治療などに関する完全な情報。
• 外科医に関して：移植前に生体弁を正しくすすぎ、移植中は弁の湿潤状態を維持し、デバイスを慎重に取り扱い、滅菌状態と汚染の可能性に細心の注意を払い、特に僧帽弁の位置で心臓内の弁を正しく配置して「弁尖の非対称な開き」を回避する。^[49]それぞれの心臓輪に可能な限り大きな弁を移植しようとしないこと。すべての心膜弁は、それらが快適にフィットするはずの対応する開口部に対して十分な大きさである。

生体弁は、移植時に大きな損傷を受ける可能性がある。それほど珍しくない原因の 1 つは、縫合時に弁尖が乾燥して羊皮紙のようになることである。例外的に、次のようなエラーが発生した。プラスチック製の識別タグが弁に付いたままで左心室壁に張り付いてしまった。イントロデューサーを固定するための縫合糸が除去されず、弁の 3 つの弁尖すべての動きが制限された。ステント ストラットに縫合糸が絡み、場合によっては 2 つのストラットに絡みついた。(これらの事例の 1 つは、「イオネスク-シャイリー生体弁による僧帽弁および三尖弁置換術直後の致命的な生体弁逆流」というタイトルで発表された。) ^[50]

1986 年、Shiley は心膜弁に大幅かつ独自の改良を加えました。ステントが再設計されました。ステントは、外側の標準形状のフレームと内側のより小さな構造の 2 つの極めて薄い不均一な柔軟なデルリン製コンポーネントでできていました。心膜弁尖は外側のフレームの内側に取​​り付けられ、外側のフレームよりも小さくはるかに薄い内側のフレームによって所定の位置に保持されていました。この配置により、心膜弁尖の下部が支持フレームの底部から出ているため、心膜がステントの上縁を越えて曲がることがなく、弁の閉鎖段階での摩耗の可能性が排除されました。臨床研究およびインビトロ研究からわかったように、組織がステントの外側に付着している場合、心膜の摩耗が弁不全の原因でした。^{[34] [37]}この改良型心膜弁の試験管内試験では、既存の心膜弁とほぼ同一の流体力学的結果を示した。^[51]加速寿命試験では、この新しい弁の故障は既存の弁の故障よりも3～4倍遅く発生することが示された。弁の故障は摩耗によるものではなく、心膜の進行性の擦り切れによるものであった。これらの結果に勇気づけられたシャイリーは、この改良型弁「イオネスク・シャイリー心膜オプティモグラフト」の製造を開始することを決定した。^[52]

その頃、ビョーク・シリーの機械式椎間板弁の突然の故障が増加するという深刻な問題がシリー社に生じていた。^{[53]製薬会社でシリー社の所有者でもある} ファイザー社は、会社を清算する目的でシリー研究所のすべての製造活動を停止した。その結果、ビョーク・シリー弁（犯人）だけでなく、弁、酸素化装置、カテーテルなど他のすべての製品もこの措置の影響を受けた。

イオネスクは「オプティモグラフト」を他のバルブ製造会社に持ち込むことを望まず、ヒマラヤ登山の遠征を好んだと（1987 年 Shiley Inc. 副社長、ラリー・ウェットラウファー氏による）言われています。

過去 40 年間に作成され、使用された 2 種類の生体弁の結果と進化を注意深く評価すると、構造と機能弁としての類似点だけでなく、主に相違点が明らかになります。豚の弁は、豚の大動脈弁の固定された形状によって課せられた限界に達するまで、数回の修正を受けました。

心膜弁は「人工」装置の概念を具体化したものであり、機能向上のために形状変更や物理化学的介入を無限に組み合わせることができ、実際にそれが実現しました。イオネスクによる心膜弁の発明からほぼ 10 年後、その背後にある概念はいくつかの専門研究所の注目を集め、この弁を研究し、修正、改良して臨床使用の分野で新たに導入しました。さまざまな形状や名前が付けられていましたが、常に同じ基本概念、つまりグルタルアルデヒド処理した牛の心膜を柔軟なフレームに取り付けて 3 尖弁にするという概念に従っていました。

心膜弁の第 2 世代の製造は、まず第一に、第 1 世代が存在したからこそ可能でした。コンセプトの独創性、成功と失敗、元の心膜弁の欠点と利点、そして最初の 10 ～ 15 年間の使用で蓄積された経験が動機となり、第 2 世代の弁の製造における変更、修正、および潜在的な改善への道筋を示しました。

1980 年以降に製造された数種類の心膜弁のうち、いくつかは早期に放棄され、時の試練に耐えたのは 3 つだけです。これら 3 つの改良型心膜弁は、それぞれ Mitral Medical Inc. (現在は Sorin グループの一部)、Edwards Laboratories (現在は Edwards Lifesciences) ^[54]、および Sorin Group ^[55]によって製造されました。3つの研究所はすべて、組織の摩耗のリスクを軽減または排除することを目的として、さまざまな弁製造技術を考案しました。Mitral Medical Inc. の専門家は、元の Ionescu 弁と同様にステントの外側に心膜を取り付ける技術を保持しましたが、摩耗を軽減する他の方法を見つけました。Edwards の技術者は、有効な開口流量面積の損失を最小限に抑えながら、ステントの内側に心膜を取り付ける独創的な方法を使用しました。ソリンの技術者は、ステントの縁を心膜シートで覆うように心膜を二重層で固定するさらに別の方法を考案した（Shileyの修正法の1つに類似^[37]）。

エドワーズ弁は1980年に利用可能になった。僧帽弁置換用の構成で作られたこの装置は、ステントの過度の柔軟性が僧帽弁機能不全を引き起こしたため、少数の患者に植え込まれた後、撤回されなければならなかった。この弁の新しい再設計バージョンは1984年に再導入された。^[56]ミトロフロー弁は、1982年にミトラルメディカル社によって最初に製造されたが、心膜弁の第一世代と同様の故障モードを示したため、再設計する必要があった。1991年以来、この弁の修正バージョンが導入され、多くの患者に使用されている。^[56]これら2つの弁の構成に加えられた追加の変更は、心膜弁の「人工コンセプト」の汎用性の利点を再び実証している。

これら3種類の弁の血行動態特性^{[57] [58]は}、Tandonらのグループが報告したオリジナルのIonescu-Shiley弁で得られた優れた結果と類似している^{[3] 。}

勾配と計算された表面積のわずかな違いは、臨床レベルでは大きな違いを示しません。隣の画像は、Hancock (現在は販売されていません)、Mitroflow、Edwards、および Shiley の 4 つの心膜弁の開口特性を示しています。これらの弁の弁尖は、非常に大きな表面積まで同期して開きますが、弁間の差はごくわずかです。4 つの弁はすべて臨床用に製造されたもので、直径はすべて 25 mm でした。弁は、「脈拍複製機」の僧帽弁側で同一条件下で撮影され、拡張期ピーク時の流量は、各フレームで左から右に、0、100、200、300、および 400 ml/s でした。

感染性心内膜炎、塞栓性合併症、抗凝固療法による出血に関しては、本論文で分析した出版物にはわずかなデータしかありません。著者らは主に構造的弁劣化 (SVD) に重点を置いていたと推測されますが、それには十分な理由があります。また、これらの 3 種類の心膜弁は、オリジナルの Ionescu 心膜弁と同様の構造と動的機能を備えているため、このような合併症 (「グロッソ モード」) は、本論文ですでに報告されているように、Ionescu 弁の使用者によって報告されたのとほぼ同じ割合で発生したと考えるのが理にかなっています。

これら 3 つの第 2 世代心膜弁に関する科学出版物は数が少ないだけでなく、結果の完全で明確かつ公正な評価に必要な標準化されたデータの一部が欠けています。一般論や平均を避けるため、SVD を報告するデータは表の形式で提示されます。

表IV. ミトロフロー心膜弁

A = 大動脈弁、M = 僧帽弁、D = 僧帽弁と大動脈弁、T = 三尖弁、SVD = 構造的弁の劣化。

さまざまな出版物で提示されている標準化されたデータが不足しているため、解釈が困難です。さまざまな出版物間で保険数理的に提示された結果の矛盾は明らかです。

表 V. エドワーズ心膜弁

A = 大動脈弁、M = 僧帽弁、T = 三尖弁、SVD = 構造的弁の劣化、SBE = 亜急性細菌性心内膜炎

患者の年齢と SVD の発生率の間には逆相関関係があることが、ほとんどの報告書で明らかです。

SVD からの保険数理上の自由に関する数値については、さまざまな出版物間で非常に大きな違いがあります。Carpentier 博士の名前を冠した弁の構造的機能不全に関する彼の発表データは有用であったはずですが、関連する医学文献を検索しても、そのような出版物は見つかりませんでした。

表 VI. ソリン ペリカーボン心膜弁

A = 大動脈弁、M = 僧帽弁、D = 僧帽弁と大動脈弁、T = 三尖弁、P = 肺動脈弁、SVD = 構造的弁の劣化。

(i)この数字は慎重に解釈する必要がある。なぜなら、この研究は僧帽弁置換術を受けた患者39名のみを対象としており、10年後にリスクがあったのは2名のみであったためである。患者の年齢は詳細に提供されていない。

(ii)この研究では、6～8 年間追跡調査した 51～79 歳 (平均 69 歳) の 9 人の患者 (144 人の患者群のうち) の弁不全の病理のみを説明しています。Sorin Pericarbon 心膜弁を装着した 144 人の患者の臨床使用と結果の説明は非常に興味深いものでしたが、関連する医学文献を検索しても、外科チームからのそのような出版物は見つかりませんでした。

• 石灰化による弁狭窄の症状は潜行性で、患者が十分に耐えられる場合が多い。報告された SVD 率は、弁が心エコー検査で評価された場合よりも低い可能性がある。これは、表 IV、V、および VI の数値に関係する。

役に立つだけの十分なデータを含む公開レポートはほとんどありません。あまりコメントすることなく、これら 3 つの表に示されている SVD 間の大きな違いだけを指摘することができます。

これら 3 つの第 2 世代弁間、およびこれらと Ionescu-Shiley 弁間の科学的な比較は、事実上不可能です。公開されている一連の症例の患者数には大きなばらつきがあります。

Shiley 弁の場合、僧帽弁と大動脈弁の置換はほぼ同数でした。新世代の弁の場合、その比率は大動脈弁が約 5:1 で優位でした。僧帽弁置換の数がはるかに少ないのは、一般人口における僧帽弁疾患の減少と、同時に高齢化が進む人口における変性大動脈弁疾患の患者数の増加によるものです。もう 1 つの理由は、一部の外科医が、僧帽弁の位置にある心膜弁は大動脈の位置にある心膜弁よりも SVD の影響を受けやすいと認識していることです。それらの使用期間もさまざまです。外科技術と経験は、過去 40 年間で一般的に進化してきました。過去の教訓が実を結んだのかもしれません。 Shiley 弁の経験から、弁不全の 75～80% は石灰化によるもので、摩耗やおそらくは設計上の欠陥によるものは 20～25% に過ぎないことがわかっています。弁不全の種類 (摩耗、特に石灰化) に関する知識は、組織弁を新たな観点から捉え、外科医に異なる見通しを与えました。最初の心膜弁の使用開始から 10～15 年後の最大の成果は、患者の年齢と弁石灰化の間に反比例関係があるという認識でした。これは豚弁の経験から以前から知られていましたが、心膜弁が使用されるまで十分に重視されていませんでした。

上記の 3 つの表に示されているデータにより、既存の事実に基づく結果だけでなく、全体的な一般的な印象に基づいていくつかの結論を導き出すことができます。

第二世代の心膜弁は、裂傷は依然として発生しているものの、組織の摩耗によりまれにしか機能しなくなっています。

高齢患者では組織の石灰化が遅れて起こるが、これは老齢期には石灰化が遅く発生し、進行が遅いためである。

これらの改良型弁は、SVD のリスクが以前も現在も高い僧帽弁位ではなく、高齢患者に優先的に、あるいは排他的に使用され、大動脈弁置換術にかなり大きな割合で使用されています。これらの要素により、Shiley 弁シリーズとの比較の可能性は大幅に損なわれます。

1970 年代から 1980 年代にかけて、Shiley 心膜弁はあらゆる年齢層の患者に使用されてきましたが、特に 65 歳未満の患者に多く使用されていました。1990 年代からその後の 10 年間にかけて、第 2 世代の心膜弁を装着した患者の平均年齢は 67.2 歳から 72 歳までと、年齢差が非常に大きくなっていました。

第 2 世代の弁で行われた技術的改善により、弁尖摩耗のリスクが明らかに減少しました。この利点は、これらの弁が、この技術的進歩からより多くの恩恵を受ける若い患者にのみ少数使用されたため、十分に活用されていませんでした。3 種類の第 2 世代弁はすべて「いわゆる」抗石灰化処理が施されているという主張にもかかわらず、臨床結果ではそのような化学処理による利点は示されていません。これらの第 2 世代弁を受け取った患者の石灰化率 (したがって弁の構造的劣化) が減少する唯一の理由は、これらの弁を受け取った患者の高齢です。患者の年齢は、Shiley 弁の平均約 50 歳から、第 2 世代弁では平均 67 歳から 72 歳に変わりました。

塞栓のリスクが非常に低いことが知られている心膜弁が、必要性と利点がより大きいはずの僧帽弁位でもっと頻繁に使用されなかったのは残念です。

しかし、一般的には、第 2 世代の心膜弁は、心臓弁疾患の治療用デバイスの進歩を表しています。弁の石灰化のプロセスを制御できれば、これらの心膜弁は心臓弁の置換を必要とする患者にとって万能薬となるでしょう。

一般的に、成功は成功にどれくらいの時間がかかるかを知ることにかかっていることが知られています。当面は、現在のほとんどの側面は予言によってのみアクセス可能であり、将来については、「石灰化」現象の理解とその防止は地平線の向こうのどこかにあるかもしれないことを受け入れる必要があります。

人間の心臓弁置換に動物組織で作られた弁が臨床的に導入された短い歴史により、心臓外科のこの分野の進化を理解し、この分野における将来の潜在的な発展を想像することができます。

1965年、イギリスのオックスフォード大学のデュランとガニングは、犬に豚の大動脈弁を移植する実験的研究を発表し、その前年には、すでに1人の患者で豚の大動脈弁置換術を初めて成功させていた。^{[73] [74]}

1965年、フランスのパリのビネとその仲間は、豚の大動脈弁を人間の大動脈弁置換術に使用し始めた。^[75]

1967年、イギリスのリーズのイオネスクとその同僚は、オリジナルの弁サポートに取り付けられた豚の大動脈弁を初めて人間の僧帽弁置換術に使用しました。^[76]

1969年、カリフォルニア州アーバインのハンコック研究所は、患者用に初めて市販の豚大動脈弁を導入した。^[77]

1969年、フランスのパリのカルパンティエとその仲間は、豚大動脈弁の化学治療にグルタルアルデヒドの使用を提唱した。^[78]

1971年、イギリスのリーズのイオネスクらは、最初のウシ心膜心臓弁を開発し、人間への移植を開始した。^[79]

1980 1980 年代初頭から、いくつかの改良型心膜弁が製造されてきました。この記事で紹介されているように、特性が改善された 3 つの弁が現在も効果的に使用されています。

組織心臓弁における 2 つの重要な創造段階 (1964 年から 1971 年) はわずか 7 年間に起こり、1971 年に「人工心膜弁」の概念が生み出されて以来、大動脈弁置換用の経カテーテル弁の構築に牛の心膜を使用したことを除いて、この分野では他の重要な発明は起きていません。

豚弁は、様々な研究所によって、様々な修正やわずかな改良が加えられ、様々な名前で使用され、豚本来の弁の形状と本質的に変わることなく、効果的に使用されました。豚弁は、完璧からは程遠いものの、長年にわたって多数の患者を助けるのに非常に役立ちました。

牛心膜弁は 1971 年に開発され、その後 40 年間にわたり、さまざまな研究者によってさまざまな修正や改良が行われ、その優れた総合的な品質により、世界中の大多数の外科グループが選ぶ組織弁となりました。

心膜弁は単なる別の弁ではなく、組織弁構造の概念を具体化したものです。現在は牛の心膜が使用されていますが、将来的にはさらに優れた材料が見つかるかもしれません。

この点に関して、イオネスクは初期の論文の一つで、次のような重要かつ予言的な発言をしている。

豚の自然大動脈弁の物理化学的、生物学的特性は、治療手段に適応させるためにさまざまな介入によって大きく変化してきた。このようにして、豚の弁は、その形状を除いて、その原始的な特性をすべて失った。形状は不変のままである。一方、心膜弁は完全に「人工」の弁として考えられており、そのため、その形状と一般的な特性は、その機能を最適化するために、さまざまな介入を通じて変更することができる^[80]

裁判官リスト:クイントゥス・ホラティウス・フラックス (紀元前 68～8 年) ^[81]

この記事で述べられていることとは反対に、A. カルペンティエが共著者である短い論文が見つかりました。^{[82]これは、カルペンティエ・エドワーズ心膜弁による単独大動脈弁置換術を受けた61人の患者の小規模シリーズを紹介しています。著者は、6年間の追跡調査で「}人工弁周囲漏出、心不全、血栓塞栓症の症例はなかった」と述べています。この短い論文には、その他の「重要な」情報は含まれていません。

最近の出版物で、イオネスク・シャイリー心膜異種移植を多数使用したデントン・A・クーリー博士は、次のように述べています。「私のところには、機能しているビョーク・シャイリー弁とイオネスク・シャイリー弁を持つ生存患者がまだいます。そのうちの何人かは、30年以上前に移植されたものです。」^[83]

イオネスク博士が、グルタルアルデヒド処理したウシ心膜を三尖弁（イオネスク・シャイリー心膜異種移植）の形で初めて臨床使用に導入してから、40年以上が経ちました。40年経った今でも、ウシ心膜が3つの医療/外科用機器に使用されていることは興味深いことです。

1. 上記の記事で説明したように、第 2 世代の心膜異種移植が大量に使用されています。

2. 特にヨーロッパで、ますます多くの特定の患者に使用されるようになっている「経カテーテル大動脈弁移植」装置の製造。

3. フランスの研究所で試験中の実験用人工心臓の心室の製造のため。

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