負の伸長係数

分子生物学において、NELF（負の伸長因子）は、転写開始部位（TSS）から約20〜60ヌクレオチド下流で一時停止することにより、 RNAポリメラーゼII（Pol II）による転写に悪影響を及ぼす4つのサブユニットタンパク質複合体（NELF-A、NELF-B、NELF-C/NELF-D、およびNELF-E）です。^[1]^[2]

構造

NELF は複合体内に NELF-A、NELF-B、NELF-C/NELF-D、および NELF-E の 4 つのサブユニットから構成されています。^[2] NELF-A サブユニットは、遺伝子 WHSC2 (Wolf-Hirschhorn 症候群候補 2) によってコードされています。^[3]マイクロシーケンス解析により、NELF-B は、遺伝子COBRA1によってコードされていると以前に特定されたタンパク質であることが判明しました。NELF-C と NELF-D が、翻訳開始部位が異なる同じmRNAから生じたペプチドであるかどうかは不明です。おそらく、NELF-C のN 末端の余分な 9 個のアミノ酸のみが異なるだけかもしれません。あるいは、完全に異なる mRNA からのペプチドかもしれません。単一の NELF 複合体は、NELF-C または NELF-D のいずれかで構成され、両方で構成されることはありません。NELF-E はRDBPとしても知られています。^[1]^[4]

機能と相互作用

NELFは核内に存在します。NELFはDSIF（5,6-ジクロロ-1-β-d-リボフラノシルベンズイミダゾール（DRB）感受性誘導因子）およびRNAポリメラーゼIIと安定した複合体を形成しますが、いずれか単独とは結合しません。転写における役割のため、NELFはDSIFの負の機能においても重要な役割を果たします。^[5] NELFはDSIFと協力して、転写の伸長段階でPol IIの速度を抑制します。^[5]D. melanogasterでは、HSP70遺伝子はプロモーター近位の一時停止を誘導することにより、NELFとDSIFの影響を受けます。^[5] NELFは、遺伝子発現制御を高めるためにDSIFの負の効果を増幅することでDSIFを補助するために発生したと考えられています。^[5] P-TEFb（正の転写伸長因子b）は、 Pol IIのC末端ドメインのセリン-2とDSIFのSPT5サブユニットをリン酸化してNELFを解離させることにより、NELFとDSIFのPol II伸長に対する効果を阻害する。^[1]

もう一つのメカニズムであるエンハンサーRNAとNELFの相互作用は、 RNAポリメラーゼIIからのNELFの解離を引き起こし、2つの最初期遺伝子で研究されているように、mRNAの生産的な伸長をもたらします。

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しかし、NELFとDSIFがどのように機能するかについては、まだ多くの不明な点がある。^[5] NELFホモログは、一部の後生動物（昆虫や脊椎動物など）に存在するが、植物、酵母、線虫（ミミズ）では発見されていない。^[1]^[5]

サブユニットによる相互作用:

NELF-A: Pol II複合体。^[3]

NELF-B: KIAA1191、NELF-E、BRCA1の初期配列。^[9]

NELF-C/D: ARAF1、PCF11、および KAT8。^[10]

NELF-E: NELF-B および HIV TAR RNA。^[11]

NELFは体外で相分離を起こし、体内で凝縮を起こす^[12]

臨床的意義

NELF複合体は、 HIV-1潜伏期に停止したポリメラーゼIIへの遺伝子PCF11の参加にも関与している可能性がある。^{[10] NELF-Aは、}染色体4の短腕の欠失の重要な領域にマッピングされているため、ウルフ・ヒルシュホーン症候群（WHS）の表現型に役割を果たしている可能性がある。 ^[3]^[13] NELFによって制御されるポリメラーゼIIの停止は、BRCA1欠損乳腺上皮細胞におけるRループ凝集の重要な原因であり、最終的には腫瘍形成につながる可能性がある。^[14]

参考文献

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