N末端アセチル化

N末端アセチル化は、タンパク質のN末端のαアミノ酸基で起こるタンパク質修飾である。タンパク質のN末端の最初のアミノ酸（αアミノ基）の骨格アミノ基は、アセチルCoAを介してアセチル基（-COCH ₃）を取得し、このプロセスはN末端アセチルトランスフェラーゼ（NAT）と呼ばれる酵素によって触媒される。^[1]これにより、タンパク質の疎水性が高まり、化学的性質が変化する。タンパク質のN末端へのアセチル基の追加は、これまでのところ可逆的であることが示されていない。

タンパク質のアセチル化とは、タンパク質内の1つまたは複数のアミノ酸にアセチル基を付加することです。このタンパク質修飾は、タンパク質のε-アミノ酸基で内部的に起こることがあります。内部アセチル化は、アセチル基（-COCH ₃ ）が付加される内部リジン（K）であるため、リジンアセチル化と呼ばれます。このプロセスは、アセチルCoAを供与体として使用して、リジンアセチルトランスフェラーゼ（KAT）と呼ばれる酵素によって触媒されます。このプロセスは逆転することができ、アセチル基はリジンデアセチラーゼ（KDAC）によって除去できます。^[2]。

現在までに発見されたヒトのN末端アセチルトランスフェラーゼは7つあり、NatA、NatB、NatC、NatD、NatE、NatF、NatHと名付けられています。^[1]また、NatGと呼ばれる植物NATのグループも発見されています。^{[3] [4]}

NatA、NatB、NatC、NatD、NatEはリボソームに結合して共翻訳的に作用します。NatD/NAA40はそれ自体がリボソーム結合性ですが、残りの4つのNATは補助サブユニットを介してリボソームに結合します。NatFとNatHは翻訳後にタンパク質を修飾し、私たちが知る限りでは単量体酵素です。NatAはヒトプロテオームの約38%、NatBはほぼ21%を標的とし、NatC、NatE、NatFを合わせるとヒトプロテオームの21%を標的とします。^[1]つまり、さまざまなNATが合計でヒトプロテオームの80%以上をアセチル化し、 N末端のアセチル化が非常に豊富なタンパク質修飾となるのです。

NatAは最初に記述されたNATであり^[5]、その構造は触媒サブユニットNAA10と補助サブユニットNAA15で構成され、これらはまとめてNatA複合体と呼ばれます。NatA複合体は、NatA複合体を安定化できるHYPK（ハンチンチン相互作用タンパク質K）にも結合します。NatAは、S 、 A、T、G、V、Cで始まるタンパク質を標的とし、すべてのNATの中で最大の基質プールを持っています。しかし、NAA10はNAA15とは独立して機能し、単独でタンパク質をアセチル化することもできます。NatBは、触媒サブユニットNAA20と補助サブユニットNAA25で構成されています。NatBの標的タンパク質は、N末端がアミノ酸MD、ME、MN、MQで始まるタンパク質です。NatCは、触媒サブユニットNAA30、リボソームを固定するNAA35 、および役割がまだわかっていないNAA38で構成されています。 NatC のターゲットは、MI、ML、MF、MY、および MK 開始タンパク質の N 末端です。

NatDは、基質選択性の高いNAA40と呼ばれる1つの触媒ユニットで構成され、ヒストンH2AとH4、およびSGRGKで始まるいくつかのタンパク質のみを標的とします。NatEはNatA複合体とHYPKに結合するNAA50ユニットで構成され、このNatE複合体はMS-、MT-、MA-、MV-、ML-、MI-、MF-、MY-、およびMKで始まるN末端を標的とします。NatFは触媒NAA60で構成され、ゴルジ膜の細胞質側に局在し、膜タンパク質を特異的に標的とする唯一のNATとして知られています。^{[6] [7]} NatFの標的は、MI-、ML-、MF-、MY-、およびMKで始まる膜タンパク質です。NatHは触媒NAA80で構成されています。これは非常に特異性が高く、細胞質β-アクチンとγ-アクチンを含むアクチンのみを標的とします。 ^{[8] [9]} NatHはアクチンの最終成熟段階で細胞質内で翻訳後作用し、アクチンのN末端アセチル化を促進するプロフィリンと相互作用する^{[10] [11]}

NatGは2015年に発見された植物NATのグループです。NatGはKATとNATの二重の機能を持ついくつかの植物特異的GNATタンパク質で構成されており、N末端がA、M、T、Sで始まる葉緑体タンパク質を標的とします。 ^{[4] [12]}

人体のほとんどのタンパク質はこのタンパク質修飾を受けており、N末端アセチル化には細胞的および生物学的な機能がいくつかあります。一般的に、N末端アセチル化はラベルのように機能し、その目的はタンパク質を別の細胞内位置に再配置すること、タンパク質を活性化して適切に機能させることです。一例として、N末端アセチル化されたアクチンは、正常な機能的細胞骨格を維持する役割を担っています。^{[8] [13]}修飾されたタンパク質はタンパク質を分解の対象とすることができ、^[14]一部のタンパク質ではその逆を行い、分解から保護することができます。^{[15] NatCの重要な役割は、}ユビキチンリガーゼを介した分解からタンパク質を保護することです。^[16]ヒト細胞および植物細胞では、NatAはユビキチンリガーゼによる分解からタンパク質を保護し、それによってタンパク質を安定化させることもできます。^{[17] [18]}また、問題のタンパク質によっては、N末端アセチル化が安定化効果を持つ可能性があるという報告もあります。^[19]

近年、 N末端アセチル化の欠如はさまざまな病理と関連付けられています。NATのコーディングDNA領域の病原性変異により、酵素活性が低下したNATが発生する可能性があります。NatAが影響を受けるこのような患者の突然変異がいくつか見つかっています。2011年に発生したNatA欠陥の最初の症例では、発達遅延、心不全、老けた外見、短寿命など、深刻な結果をもたらしました。 ^[20]病原性変異はNAA20のコーディング領域でも見つかっており、患者はNatB複合体形成の弱化により、言語遅延、てんかん、認知障害などさまざまな症状を発症しています。 ^{[21] [22] N末端アセチル化の欠如に関連する他の疾患にはNatFが含まれ、NAA60活性の欠如が}家族性の一次性脳石灰化を引き起こすことが示されています。^[23] N末端アセチルトランスフェラーゼも癌の進行に関連しており、NAA10、NAA20、NAA30、NAA40、NAA50が含まれます。^[1]これらの修飾を持つタンパク質の数が多いため、人体のN末端アセチルトランスフェラーゼの機能不全はしばしば多面的効果をもたらします。N末端アセチル化の欠如に関連する疾患がいくつかあるため、疾患につながる遺伝子変異を調査するだけでなく、NATの基礎機能について研究し、これらの疾患に対する新しい治療角度を明らかにすることが重要です。