クリンコビッチ反応

クリンコビッチ反応は、β位に水素を含むグリニャール試薬とチタンイソプロポキシドなどのチタン(IV)アルコキシドからその場で生成されるジアルキルジアルコキシチタン試薬とエステルとの反応による置換シクロプロパノールの有機合成法である。^[1]この反応は、1989年にオレグ・クリンコビッチと同僚によって初めて報告された。^[2]

チタン触媒は ClTi(OiPr) ₃または Ti(OiPr) ₄、 ClTi(OtBu) ₃または Ti(OtBu) _{4 、グリニャール試薬は EtMgX、PrMgX または BuMgX です。溶媒は Et 2} O、THF、トルエンです。許容される官能基:エーテルR–O–R、R–S–R、イミンRN=CHR。アミド、第一級および第二級アミン。カルバメートは通常、反応条件に耐えられませんが、tert-ブチルカルバメート (N-Boc 誘導体) は変換に耐えます。

この反応の不斉バージョンは、 TADDOLベースの触媒を用いたものも知られている。^[1]

一般的に受け入れられている反応機構は、まず、関与するグリニャール試薬の連続する2段階の金属交換反応を利用して、中間体のジアルキルジイソプロポキシチタン錯体を生成する。この錯体は不均化を受けてアルカン分子とチタナシクロプロパン1を生成する。エステルのカルボニル基を最も弱い炭素-チタン結合に挿入すると、オキサチタナシクロペンタン2 が転位してケトン3となる。最後に、 3のカルボニル基を残りの炭素-チタン結合に挿入すると、シクロプロパン環が形成される。反応の制限段階であるこの基本段階の遷移状態では、観察されたジアステレオ選択性を説明するために、ベータ水素とR2基およびチタン原子との間のアゴスティック相互作用を安定化することが求められた。得られた錯体4は、触媒サイクルを閉じる出発テトライソプロピルオキシチタン酸塩と同様の役割を果たすことができるテトラアルキルオキシチタン化合物である。反応終了時には、生成物は主にマグネシウムアルコラート5の形をしており、反応媒体による加水分解後にシクロプロパノールを与える。

チタナシクロプロパンに至る過程は計算的に精査されている。ジアルキルジイソプロポキシチタン錯体はβ水素脱離とそれに続くC-H還元脱離を経てアルカンと1を与えると提案されているが、アルキル基によるβ水素引き抜きは中間体チタン水素化物を経ずに直接生成物をもたらすため、より好ましい過程であることがわかった。^[3]

大まかに言えば、形式的な逆合成の意味で、チタナシクロプロパン1 は、エステルに 2 回付加する 1,2-ジアニオンのように振舞います。エステルへの最初の付加後、結果として生じる四面体中間体2 は崩壊して β-チタニオケトン3 を与え、これが 2 回目の分子内付加を受けてシクロプロパノールのチタン塩 ( 4 ) を与えます。(この種はその後、グリニャール試薬との金属交換反応を受けて1 を再生し、触媒サイクルを閉じてマグネシウム塩 ( 5 )の形で生成物を与えます。)

反応機構は理論的分析の対象となっている。^[4]しかし、いくつかの点は不明のままである。アート型の中間チタン錯体はクリンコビッチによって提案されている。^[5]

1993年、クリンコビッチのチームは、チタナシクロプロパンがオレフィンと配位子交換する能力があることを明らかにした。 ^[6]この発見は、通常、良好な収率を得るために少なくとも2当量使用する必要があるグリニャールを経済的に使用して、より官能基化されたシクロプロパノールを入手できるようになったため重要であった。チャとそのチームは、これらの反応に特に適した環状グリニャール試薬の使用を導入した。^[7]

この方法論は分子内反応にも拡張されている^[8]

エステルの代わりにアミドを使用すると、反応生成物はデメイエール変法のアミノシクロプロパンとなる^{[9] [10]}

分子内反応も知られている：^{[11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20]}

シモニアック変法では、基質はニトリルであり、反応生成物は第一級アミン基を有するシクロプロパンである。^{[21] [22]}

反応機構はクリンコビッチ反応に似ています。

• Kulinkovich, OG; Sviridov, SV ; Vasilevski, DA (1991). 「臭化エチルマグネシウムとメチルアルカンカルボキシレートの反応におけるチタン(IV)イソプロポキシド触媒による1-置換シクロプロパノールの生成」。合成。1991 (3): 234。doi :10.1055/s-1991-26431。
• Kulinkovich, OG; De Meijere, A. (2000). 「モノカルバニオン有機金属化合物からの 1,n-ジカルバニオンチタン中間体と有機合成におけるその応用」. Chem . Rev. 100 (8): 2789–834. doi :10.1021/cr980046z. PMID  11749306.
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• Wu, Y.-D.; Yu, Z.-X. (2001). 「Kulinkovich ヒドロキシシクロプロパン化反応のメカニズムとジアステレオ選択性に関する理論的研究」J. Am. Chem. Soc . 123 (24): 5777–86. doi :10.1021/ja010114q. PMID  11403612.
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• Wolan, A.; Six, Y. (2010). 「チタン(IV)アルコキシドとグリニャール試薬の組み合わせによる合成変換: 選択性の問題と最近の応用。パート 1: カルボニル誘導体とニトリルの反応」。Tetrahedron . 66 : 15–61. doi :10.1016/j.tet.2009.10.050.
• Wolan, A.; Six, Y. (2010). 「チタン(IV)アルコキシドとグリニャール試薬の組み合わせによる合成変換: 選択性の問題と最近の応用。パート2: アルケン、アレン、アルキンの反応」。Tetrahedron . 66 (17): 3097–3133. doi :10.1016/j.tet.2010.01.079.
• Corey, EJ; Rao , SA; Noe, MC (1994). 「隣接ジカルバニオン当量を用いたエステルからの Cis-1,2-二置換シクロプロパノールの触媒ジアステレオ選択的合成」。アメリカ化学会誌。116 (20): 9345. doi :10.1021/ja00099a068。