Loading article…
インバドポディアは、細胞膜のアクチンに富む突起であり、癌の浸潤と転移における細胞外マトリックスの分解に関連している。 [ 1 ] [ 2 ]ポドソームと非常によく似ており、インバドポディアは浸潤性癌細胞に見られ、特に癌細胞の血管外遊出において、細胞外マトリックスを貫通する能力に重要である。[ 3 ]インバドポディアは一般的に、 ECM（フィブロネクチン、コラーゲンなど） でコーティングされたプレートに形成される穴と、コルタクチン、アクチン、Tks5 [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]などのインバドポディア局在タンパク質に対する免疫組織化学を組み合わせて可視化される。インバドポディアは、ヒアルロン酸ハイドロゲルアッセイを使用して、 in vitroで癌細胞株の浸潤性を定量化するためのマーカーとしても使用できる。[ 5 ]
1980年代初頭、研究者らは、ラウス肉腫ウイルスによって形質転換された培養鶏胚線維芽細胞の腹側膜から突出部が出ており、それが細胞と細胞外マトリックス（ECM）の接着部位にあることに気づいた。 [ 1 ]これらの構造をポドソーム、すなわち細胞の足と名付けたが、後にこれらの部位でECMの分解が起こっていることに気づき、これらの突出部の侵襲性を強調するためにインバドポディアという名前が付けられた。[ 1 ]それ以来、研究者らはしばしばこの2つの名前を互換的に使用してきたが、ポドソームは正常な生物学的プロセス（免疫細胞が組織障壁を通過する必要がある場合や骨のリモデリング[ 6 ]など）に関与する構造であり、インバドポディアは浸潤性癌細胞の構造であると一般的に受け入れられている。[ 1 ]しかし、この命名法については依然として議論があり、一部の科学者は両者は十分に異なっており、別個の構造とみなすべきだと主張する一方、他の科学者はインバドポディアは単に制御不能になったポドソームであり、がん細胞は単に新しいメカニズムを「発明」するわけではないと主張している。このような混乱と2つの構造間の高い類似性のため、多くの人が両者をまとめてインバドソームという用語で分類し始めている。[ 3 ]
インバドポディアはアクチンコアを持ち、その周囲をアクチン結合タンパク質、接着分子、インテグリン、足場タンパク質が豊富に含まれる環状構造が取り囲んでいます。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] 幅が0.5～2.0μm 、長さが2μmを超える インバドポディアは、一般的にポドソームよりも長く存在します。インバドポディアは数時間持続し、かなり安定しており、ポドソームよりもはるかに長く持続することもあります。[ 1 ]インバドポディアはECMの奥深くまで侵入しますが、ポドソームは一般的に細胞質に向かって上方に伸び、ECMの分解をそれほど引き起こしません。[ 3 ]
インバドポディアの形成は、複数のシグナル伝達経路が関与する複雑なプロセスであり、開始、安定化、成熟の 3 つのステップで説明できます。[ 7 ] [ 8 ] インバドポディアの開始には、細胞膜での芽の形成が含まれ、上皮成長因子(EGF)、形質転換成長因子ベータ(TGFB)、血小板由来成長因子(PDGF) などの成長因子によって開始され、これらの成長因子はホスホイノシチド 3-キナーゼ(PI3K) を介してSrc ファミリーキナーゼを活性化します。[ 1 ]これらのキナーゼはインバドポディアの形成に重要な役割を果たし、活性化されると、Tks5、シナプトジャニン-2、Abl ファミリーキナーゼ Arg4 など、インバドポディア形成に関与する複数のタンパク質をリン酸化します。これらのタンパク質のリン酸化により、神経ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質（N-Wasp）がインバドポディアにリクルートされ、アクチン重合を活性化してインバドポディアの伸長を促すためにArp2/3が必要となる。[ 9 ]インバドポディア形成の重要なステップは、インバドポディアの安定化であり、これにはTks5（足場タンパク質）のPXドメインとリン脂質PI(3,4) P2 との相互作用が関与し、インバドポディアのコアを細胞膜に固定する。[ 7 ]インバドポディアの成熟には持続的なアクチン重合が必要であり、このステップにはコフィリン、ファシン、Argキナーゼ、mDia2など、アクチン重合の調節因子がいくつか関与している。[ 9 ]インバドポディアは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、特にMMP2、9、および14がインバドポディアにリクルートされて細胞外マトリックスに放出されたときに成熟したとみなされます。 [ 9 ]
転移はがん患者の死亡原因の第一位であり、がん細胞が周囲の細胞外マトリックスを分解して他の組織に浸潤する能力に依存している。このプロセスのメカニズムはまだ完全には解明されておらず、インバドポディアの浸潤特性のため、この文脈で研究されてきた。実際、インバドポディアは多くのがんやがん細胞に関与している。がん細胞の浸潤性の増加はインバドポディアの存在と相関しており、がん細胞は血管外遊出の際に血管の内皮にインバドポディアを突出させることが観察されている。これは転移の重要なステップである。[ 10 ] インバドポディアは乳がん患者の予後不良とも相関することが示されている。[ 11 ]
インバドポディアに特異的なタンパク質であるTks5は、癌の浸潤に関与している。前立腺癌ではtks5の発現量が増加しており、Tks5の過剰発現はSrc依存的にインバドポディアの形成と細胞外マトリックスの分解を誘導するのに十分であった。[ 12 ] Tks5の発現増加は、神経膠腫患者の予後不良と相関することが示されている。[ 13 ] 肺腺癌のマウスモデルでは、浸潤性腫瘍ではtks5の長鎖アイソフォームの発現が増加しているのに対し、非転移性腫瘍では短鎖アイソフォームの発現が増加していることが示された。また、tks5の長鎖アイソフォームの過剰発現は、非転移性腫瘍を浸潤性にするのに十分であることも示された。[ 14 ]
がん細胞におけるインバドポディアの侵襲性のため、転移を阻害する潜在的な治療標的としてインバドポディアを標的とする研究が行われてきた。ニワトリモデル系でサラカチニブを用いてSrcキナーゼを標的としてインバドポディア形成を阻害すると、インバドポディアの発生率とがんの血管外漏出が減少した。マウスでは、tks4またはtks5に対するRNAiを介してインバドポディア形成を直接阻害すると、がんの血管外漏出が有意に減少した。[ 10 ] インバドポディアの薬剤活性化剤および阻害剤のスクリーニングにより、Cdc5がインバドポディア形成を阻害する標的となり得ること、また逆説的に、がん治療に一般的に使用される薬剤であるパクリタキセルがインバドポディア形成を誘導することが明らかになった。[ 15 ]これらの結果は、インバドポディアが治療標的として有望であることを示しており、この分野の研究は継続されている。