関数 肝細胞から分泌されるホルモン様タンパク質であるヘパトカインは、肝臓以外の代謝調節に関与しているものが多い。ヘパトカインは、自己分泌、傍分泌、内分泌シグナル伝達などのプロセスを通じて代謝プロセスに影響を与えることができる。[ 1 ] 肝細胞は、複数のヘパトカインを血液中に分泌することができる。特に、これらのヘパトカインは、視床下部ホルモンやインスリンと同様に、構造的にはポリペプチドであり、タンパク質であり、特定の遺伝子によって転写および発現される。
肝臓は、長期の飢餓や過栄養などの代謝への圧力下で、エネルギー恒常性や炎症に影響を与えるためにヘパトカインを放出することがあります。肝臓がこのプロセスを実行できない場合、「肝臓のインスリン感受性物質産生障害」から脂肪肝などの対応する疾患が発症します。[ 1 ] ヘパトカインはエネルギー状態をシグナルし、複数の末梢組織および中枢神経系(CNS)への栄養素の利用可能性を調節するのに役立ちます。[ 1 ] ヘパトカインは、肝臓に直接作用するか、遠隔の標的組織に作用することによって、エネルギーおよび栄養素代謝の調節に関与していると説明されています。これらのタンパク質は、肝臓だけでなく骨格筋 や脂肪組織 でもグルコースおよび脂質代謝を調節します。1回の運動セッションで肝臓から分泌されるタンパク質が産生されることは明らかです。ヘパトカインは、慢性運動の有益な効果を媒介することも、少なくともトレーニングによって誘発される代謝改善のバイオマーカーとなることもあります。[ 2 ] ヘパトカインは、血管内皮機能障害や血管壁への炎症細胞の浸潤を調節することにより、アテローム性動脈硬化症の進行に直接影響を与える。[ 3 ]
臨床的意義 肝臓由来のホルモンはバイオマーカーとして機能し、代謝性疾患の治療標的となる可能性がある。肝臓は、ストレスシグナルに応じて肝臓由来のホルモンを分泌することで全身の代謝を調節する。[ 4 ]
運動に反応して分泌される肝臓由来のホルモンは、脂肪、血管、骨格筋に好ましい代謝変化を誘発し、代謝性疾患を軽減することができる。[ 9 ]
疾患制御による肝細胞カイン産生の理解には大きな進歩が見られましたが、まだ解明すべきことがたくさんあります。発見の余地は非常に大きいのです。例えば、「肝細胞カインの転写再プログラミング、タンパク質翻訳、修飾、分泌の誘導メカニズム、特にERとゴルジ体によるものなどについてはほとんど分かっていません。[ 10 ] 肝細胞カインの同定と機能的特徴付けは、MetSの病態生理をよりよく理解するのに役立つ重要な洞察をもたらす可能性があります。[ 11 ]
非アルコール性脂肪性肝疾患 肝細胞由来サイトカイン[ 12 ]と も呼ばれるヘパトカインは、非アルコール性脂肪性肝疾患と関連していることが示されている。 「蓄積された証拠は、最も一般的な肝臓の症状である非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)において、ヘパトカインの分泌プロファイルが著しく変化していることを明らかにしており、NAFLDはインスリン抵抗性や2型糖尿病などの他の代謝障害に先行することが多い。したがって、ヘパトカインを介した臓器間コミュニケーションのメカニズムを解明することは、組織間の複雑な代謝ネットワークを理解するためだけでなく、代謝性疾患における新しい診断および/または治療標的の特定にも不可欠である。[ 13 ] ヘパトカインは代謝性疾患に関与しているだけでなく、心臓、筋肉、骨、眼などの他の臓器の疾患にも関連している。[ 10 ] 最近、肝臓から放出される分泌タンパク質であるヘパトカインが、内分泌依存的に筋肉と脂肪の代謝表現型に影響を与える可能性があることが報告された。[ 14 ]
この分野の初期の研究では、肝臓由来のタンパク質であるα2-HS糖タンパク質(フェツインAとしても知られる)がインスリンチロシンキナーゼの活性化を阻害し、代謝障害の病因に関与する可能性があることが報告されている。[ 15 ] 結果は、ヘパトカイン産生が代謝恒常性を再構築できることを示唆している。これは、ヘパトカインが代謝において極めて重要な役割を果たし、肥満、インスリン抵抗性、T2D、NAFL、NASHの発症に寄与することを示す多くの研究によって例示されている(109、149)。これまでに、約20種類のヘパトカインが、肝臓に直接作用するか、遠隔標的組織に作用することによって、エネルギーおよび栄養素代謝の調節に関与していることが報告されている。[ 15 ] ヘパトカインは環境に応じて再構築される可能性があり、たとえば、運動トレーニングはヘパトカイン分泌を再構築することができる。[ 16 ] ヒトの肝臓カインに関する研究はほとんど行われていないが、MASHの有無にかかわらずヒト肝臓を精密にスライスして、心血管代謝疾患の病態形成を促進または保護する可能性のある2000以上の肝臓カインが記述されている。[ 17 ] 肝臓カインは現在、心血管代謝疾患の治療の潜在的な標的と考えられている。[ 18 ]
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