腫瘍溶解性ヘルペスウイルス

腫瘍溶解性ヘルペスウイルス
	単純ヘルペスウイルスの TEM顕微鏡写真。
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	デュプロドナウイルス
王国：	興公ビラエ
門:	ペプロビリコタ
クラス：	ヘルビビリス
注文：	ヘルペスウイルス
家族：	オルソヘルペスウイルス科
属:	シンプレックスウイルス
種：	ヒトアルファヘルペスウイルス1

単純ヘルペスウイルスの多くの変異体が癌のウイルス療法に利用されることが検討されており、これらの初期の開発については2002年にCancer Gene Therapy誌で徹底的にレビューされました。^[1]このページでは（開発順に）臨床試験でテストされた最も注目すべき変異体であるG207、HSV1716、NV1020、およびTalimogene laherparepvec （旧称Oncovex-GMCSF）について説明します。これらの弱毒化バージョンは、 ICP34.5、ICP6/UL39、およびICP47など、癌細胞ではなく正常細胞への感染や複製に必要なウイルス遺伝子を削除することによって構築されています。

HS1716 1716年

HSV1716 は、グラスゴーウイルス学研究所によって開発され、その後 Virttu Biologics (旧 Crusade Laboratories、同研究所からスピンアウト) によって癌細胞を選択的に破壊する第一世代の腫瘍溶解性ウイルスです。このウイルスはSEPREHVIRという商標名を持っています。これは単純ヘルペスウイルス(HSV-1)に基づいています。HSV1716 株はICP34.5遺伝子が欠失しています。ICP34.5 は神経毒性遺伝子 (ウイルスが脳と脊髄のニューロンで複製できるようにする) です。この遺伝子の欠失により、ウイルスは腫瘍選択的に複製する特性を持ちます (つまり、正常細胞での複製を大幅に防止しますが、腫瘍細胞での複製は許可します)。ただし、野生型 HSV と比較して腫瘍細胞での複製も減少します。^[2]^[3]

HSV-1の正常なメカニズムの重要な部分であるICP34.5タンパク質は、有糸分裂後の細胞をウイルス複製に適した状態にすると考えられています。ICP34.5遺伝子を持たないHSV-1716変異体は、健康な分化細胞の通常の防御（PKRによって媒介される）を克服して効率的に複製することができません。しかし、腫瘍細胞はPKRに関連する防御がはるかに弱いため、HSV1716が組織培養でさまざまな腫瘍細胞株を効果的に殺す理由である可能性があります。

HSV1716の変異体であるHSV1716NTRは、 GDEPT戦略としてウイルスHSV1716に酵素NTRを挿入することによって生成された腫瘍溶解性ウイルスです。^[4]生体内では、 HSV1790の腫瘍内注射から48時間後に、A431またはA2780腫瘍異種移植片を持つ無胸腺マウスにプロドラッグCB1954を投与したところ、ウイルスのみの投与と比較して、腫瘍容積が著しく減少し、生存率が大幅に改善しました。同様のアプローチが、癌細胞が輸送するタンパク質にタグを付けることで、放射性ヨウ素を個々の感染癌細胞に送達するためのノルアドレナリントランスポーターを発現するHSV1716の変異体でも採用されています。ノルアドレナリントランスポーターは、ウイルスの遺伝子を使用して、放射性ヨウ素を含む化合物を細胞膜を越えて特異的に輸送します。体内でかなりの放射線量を受ける唯一の細胞は、感染細胞とそのすぐ近くの細胞です。^[5]

臨床試験

高悪性度神経膠腫：3つの第I相試験が完了しており、2つの第II相試験が準備中です。^[6]^[7]
頭頸部扁平上皮癌：第I相試験が完了している。^[8]
悪性黒色腫：第I相試験が完了している。^[9]
肝細胞癌：第I/II相試験が準備中です。
悪性胸膜中皮腫：第I/II相試験が進行中です。^[10]
非中枢神経系小児癌：第I相試験が進行中です。^[11]

G207

G207はHSV-1実験室株Fから第二世代ベクターとして構築され、ICP34.5が削除され、大腸菌LacZ遺伝子の挿入によってICP6遺伝子が不活性化されました。^[12]

神経膠腫における第I相臨床試験が2件完了した。^[13]^[14]^[15]最初の試験の結果は、2000年にHSV1716の最初の試験と同時に発表され、評論家たちは、脳腫瘍に注入されたこれらのウイルスの安全性が実証されたことを賞賛したが、脳腫瘍からの生検が困難であったため、ウイルスの複製が実証できなかったことに失望を表明した。^[16]

NV1020

NV1020は、当初Medigene Inc.によって開発され、2010年にCatherex Inc.によって開発のライセンスを受けた腫瘍溶解性ヘルペスウイルスです。 ^[17] NV1020はICP34.5遺伝子の1つのコピーのみが欠失しており、ICP6はそのままです。^[1]腹膜がんのマウスモデルでNV1020とG207を直接比較したところ、NV1020は低用量でより効果的であることが示されました。^[18]

臨床試験

2008年に完了した第I/II相試験では、肝臓転移性大腸がんの治療薬としてNV1020を評価した。 ^[19] この試験ではCTスキャンとFDG-PETスキャンで腫瘍の反応を評価し、患者の67%で腫瘍サイズが最初に増加し、その後64%の患者で減少したことが示された。^[20]^[18]

タリモゲンラヘルパレプベック

タリモゲン・ラヘルパレプベックは、腫瘍溶解性ウイルスのUSAN名で2011年1月にアムジェン社に買収されるまで、バイオベックス社（米国マサチューセッツ州ウォーバーンおよび英国オックスフォード）によって開発されました。^[21]

これは、JS1株に基づく第二世代の単純ヘルペスウイルスであり、免疫刺激因子GM-CSFを発現している。^[22]^[23]他の腫瘍溶解性HSVバージョンと同様に、腫瘍選択性を提供するICP34.5をコードする遺伝子が欠失している。^[24]また、抗原提示を阻害するタンパク質であるICP47をコードする遺伝子が欠失しており^[25] 、免疫刺激性サイトカインであるGM-CSFをコードする遺伝子が挿入されている。 ^[2]^[3] ICP47をコードする遺伝子の欠失により、US11遺伝子（後期遺伝子）もICP47前初期プロモーターの制御下に置かれる。 US11（PKR媒介応答の克服にも関与）のより早期かつ強力な発現は、野生型ウイルスと比較したICP34.5欠失HSVの腫瘍細胞における複製の減少を大幅に克服し、腫瘍選択性を低下させることはない。

臨床試験

フェーズIIIを含む：タリモゲン・ラヘルパレプベックを参照

参照

参考文献

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外部リンク

ヴァーチュ・バイオロジクス
アムジェン – パイプライン

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HS1716 1716年

臨床試験

G207

NV1020

臨床試験

タリモゲン ラヘルパレプベック

参照

参考文献

外部リンク

タリモゲンラヘルパレプベック