ブライアンは1821年1月12日、ミズーリ準州のハーキュラネウムで生まれた。一家は1831年にメキシコ領テキサスに移住し、サン・フェリペ近郊に定住した。その後、ブライアン一家はブラゾリア郡に移り住み、両親はピーチ・ポイントという名の砂糖農園を経営した。ガイ・ブライアンはテキサス州コロンビアにあるトーマス・ピルグリムの私立学校に通い、1836年にテキサス軍に入隊し、テキサス革命に参加した。
1842年、ブライアンはオハイオ州ガンビアにあるケニオン大学を卒業した。彼は法律を学んだが、弁護士として活動することはなく、代わりにブラゾリア郡で砂糖農園主となった。大学時代の同級生にはラザフォード・B・ヘイズがおり、ヘイズは1848年にブライアンの農園を訪れた。
ブライアンは米墨戦争に従軍し、サミュエル・バロウ大尉が指揮するブラゾリア中隊の二等兵として勤務した。
南北戦争中、ブライアンは南軍に味方し、ポール・オクターヴ・エベールの幕僚として志願兵副官を務めた後、少佐の階級でトランスミシシッピ方面軍の副官長補佐官を務めた。彼はメキシコ湾沿岸の北軍による海上封鎖を回避するため、テキサス州ヒューストンに綿花取引所を設立した。
戦後、ブライアンはガルベストン(1872年)、キンタナ(1890年)、オースティン(1898年)へと移住した。彼は1873年、1879年、そして1887年から1891年にかけて再びテキサス州下院議員を務め、 1873年には議長を務めた。
ブライアンは1892年にテキサス州退役軍人協会の会長に選出され、1901年6月4日にテキサス州オースティンで亡くなるまでその職を務めた。彼はテキサス州立墓地に埋葬された。
彼は1856年の民主党全国大会の代議員を務めた。ブライアンは民主党員として第35回連邦議会(1857年3月4日~1859年3月3日)に選出された。1858年の再指名には立候補しなかった。彼は1860年にボルチモアで開催された民主党全国大会でテキサス州代表団の議長を務めた。
彼の母親はエミリー・オースティン・ペリー、父親はジェームズ・ブライアンだった。[ 1 ]彼の祖父モーゼス・オースティンは、当初、テキサスに入植するためのエンプレサリオとしてメキシコから許可を得ていた。彼の祖母はメアリー・ブラウン・オースティン。彼の母親エミリーの兄弟はスティーブン・F・オースティンだった。彼の家族は1865年以前に数人の奴隷を所有していた。
彼の兄弟には、ウィリアム・ジョエル・ブライアンとモーゼス・オースティン・ブライアンがいる。 スティーブン・サミュエル・ペリーは彼の異母兄弟だった。