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優良試験所規範（GLP）の原則[ 1 ]は、非臨床（非医薬品）の健康および環境安全、または単に毒性学の研究が計画、実施、監視、記録、報告、および保管される組織プロセスと条件を監督する品質システムの規則と基準を確立します。[ 2 ] [ 3 ]これらの原則は、市販の化学物質の毒性試験に適用され、製造業者が世界中の規制当局に提出する安全データの品質と完全性を保証します。[ 4 ] [ 5 ]
優良試験所規範（GLP）規則の提案に至った歴史的経緯は、これらの規則が化学物質の安全性データの質と完全性を向上させるために重要である理由を理解する上で極めて重要である。[ 6 ]これらの規則は、業界からの毒性データの信頼性に関する懸念に対応して開発された。GLP規則は、正確で信頼性が高く、追跡可能な安全性データを確保するために、手順と慣行を標準化することを目的としている。
GLPは1972年にニュージーランドとデンマークで初めて導入されましたが、試薬と実験材料の品質基準としてのみでした（第二次世界大戦中の日本の海上封鎖により西側の研究所から孤立していたオーストラリアで最初に作成されました。米国FDAは、下記のIBTスキャンダルが発覚したのとほぼ同時期に、国際会議でニュージーランドからGLPについて聞きました）。[ 7 ]
1960年代から1970年代にかけて、環境問題や化学物質の健康への影響に対する懸念の高まりが、特に化学・製薬分野における連邦規制の強化の一因となり、より厳格な製品試験要件や、先進国で動物実験を行う研究所を対象とした検査プログラムの開発につながった。これらの取り組みは、1969年に米国で新薬局と市販薬局によって開始され、後にコンプライアンス局によって拡大され、研究の妥当性に疑問がある施設や不正行為の通報を受けた施設の検査を含み、重大な品質管理上の問題や動物毒性試験基準およびデータ報告の欠陥を明らかにした。[ 6 ]
インダストリアル・バイオテスト・ラボ（IBT）は、化学メーカー向けの数千件の安全性試験が、実施されたと虚偽の主張がなされたり、あるいは、表面上はメーカーとの契約で規定されたとおりに試験結果を提出していたにもかかわらず、警察の捜査官が作業の程度を判断できないほど品質が悪かったりした、最も注目すべき内部告発事例である。[ 8 ] イリノイ州ノースブルックに拠点を置く契約研究所であるIBTは、米国政府および米国国内外のさまざまな化学・製薬会社のために研究を行い、医薬品、殺虫剤、除草剤、食品添加物、農薬、化粧品、洗浄剤など幅広い製品を対象とした毒性データを複数の連邦機関に提出していた。[ 6 ]
これらの問題は米国議会の公聴会で取り上げられ、FDAは1976年11月19日にGLPに関する規則案を提案するよう圧力をかけられ[ 9 ] 、1979年6月に最終規則が制定され[ 10 ]、1979年6月20日に発効した[ 11 ]。改正案は1984年10月29日に提出された[ 12 ]。GLP改正最終規則は1987年9月4日に公表され[ 13 ]、1987年10月5日に発効した[ 6 ]。
不正な安全データの多くは、新設された環境保護庁（EPA）が監督する化学物質に関するものであったため、EPAのGLP規則はFDAと同時に開発され、EPAは1979年と1980年にGLP規則の草案を発行し、1983年に最終規則を2つの別々の部分（40 CFR 160と40 CFR 792）で公表した。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
GLPでは、安全性試験の方法が透明であるだけでなく、異なる試験機関が同じ試験方法を使用しても同じ結果が得られるほど詳細であることが求められています。日本、オランダ、米国などがGLPと同時期に化学物質の市場参入前に安全性の実証を要求し始めたことを考慮し、経済協力開発機構（OECD）は、多国籍企業には化学物質に関する世界的に統一された規制が必要であり、ある国で実施された毒性試験が別の国でも受け入れられるようにする必要があると判断しました。そのため、OECDは、新たに導入された米国のGLP要件を、世界的に義務付けられている試験方法である「OECD試験ガイドライン」（下記のOECDの項を参照）に追加することを快諾しました。
(21 CFR Part 58)
FDAは、連邦食品医薬品化粧品法および公衆衛生サービス法に基づく非臨床試験の優良試験所基準 (21 CFR Part 58) に準拠して、新薬、食品添加物、化学物質の安全性とヒトにおける潜在的な有効性を評価するために、非臨床試験を要求しています。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]これらの規制は、食品添加物、医薬品、医療機器、生物学的製品などの製品の研究許可または販売許可の申請をサポートする、またはサポートすることを目的とした実験室試験を実施するための基準を定めています。[ 20 ]これらの試験は、科学的原則と品質管理に厳密に従って実施することが極めて重要です。なぜなら、その結果に基づく決定は、ヒトの健康と安全に直接影響を与えるからです。[ 6 ] 21 CFR Part 58 に概説されている要件を遵守することで、試験室試験を実施する研究所は、生成されたデータが高品質で信頼性が高く、製品承認プロセスの一部として当局に提出するのに適していることを保証できます。
GLP規制の遵守は、研究に関わる人間と動物の安全と福祉を保護するのに役立ち、FDA規制対象製品の開発における科学研究の全体的な完全性に貢献します。[ 6 ] GLP遵守検査は、当局のバイオリサーチモニタリング（BIMO）プログラムの下で評価および実施され、訓練を受けたBIMO検査官によって行われます。[ 6 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]重大な不遵守は、研究の却下から研究室の資格剥奪に至るまでの手順で対処されます。[ 20 ]
1979年6月20日以来、FDAは優良試験所規範（GLP）規則（21 CFR 58）に関する多くの質問を受けてきました。これらの問い合わせに対する回答は、ドケット管理部門（HFA-305）に保管され、一貫性を確保するために、FDAのバイオリサーチモニタリング（BIMO）プログラムマネージャーおよび地区事務所と共有されています。その結果、米国FDAは、これらの回答を統合および明確化するために、1981年版「質疑応答 - 優良試験所規範規則」文書を公表しました。この質疑応答文書は、FDA本部と現場事務所の両方にとってより有用になるように、回答を特定のGLP規定ごとに分類しています。[ 24 ]
FDAは、製品承認をサポートする非臨床試験における優良試験所規範（GLP）に関する協力を強化するため、カナダ[ 25 ]、フランス[ 26 ]、ドイツ[ 27 ]、イタリア[ 28 ]、日本[ 29 ]、オランダ[30]、スウェーデン[ 31 ] 、スイス[ 32]と覚書（MOU）を締結し、規制監督のための情報交換と検査を促進することを目指している[ 33 ] 。
2016年8月24日に連邦官報に提案された改正案が掲載され、非臨床検査室試験の現在の品質システムアプローチを強化するために、GLP品質システムとして知られる包括的な品質システムアプローチを要求することを目的としていました。[ 34 ] [ 35 ]このシステムは、FDAが規制する製品の申請または提出をサポートする、またはサポートすることを意図した安全性および毒性試験に必須となります。[ 36 ] GLP品質システムへの提案された変更には、試験施設の管理とSOPの維持に関する追加の責任、およびすべての非臨床検査室試験に適用される拡張された定義が含まれており、改訂された試験施設の定義に沿った役割と機能を強化し、規制上の意思決定におけるデータの信頼性を向上させるための枠組みを確立することを目的としています。[ 34 ] [ 35 ]
出典: [ 37 ]
EPAの優良試験所基準（GLPS）遵守監視プログラム[ 38 ]は、連邦殺虫剤・殺菌剤・殺鼠剤法（FIFRA）、有害物質規制法（TSCA）第5条、およびTSCA第4条に基づいて発行された試験同意協定と規則に従って、農薬製品の登録を支援するためにEPAに提出された試験データの正確性と信頼性を保証します。EPAは、試験所の検査と監査から得られたデータを使用して、農薬と工業用化学物質の使用を監督します。[ 37 ]
40 CFR Part 160、[ 39 ]優良試験所基準[ 39 ]は、特に農薬化学物質の優良試験所基準（GLP）に関係しています。これは、連邦殺虫剤・殺菌剤・殺鼠剤法（FIFRA）に基づく農薬の登録に使用される研究の実施とデータの生成に関する要件を定めています。この規制は、主にFIFRAに基づく農薬製品の登録または再登録を支援するために実施される研究に適用されます。これには、農薬の人体健康および環境への影響に関連する研究が含まれます。特に、毒性研究、残留化学研究、環境運命研究、および農薬登録に必要なその他の種類の研究など、農薬製品に関連する研究に焦点を当てています。これは、米国における農薬の登録と使用に特化したFIFRAに基づく農薬規制の枠組みの中で運用されます。[ 15 ]
40 CFR Part 792、[ 40 ]優良試験所基準、[ 40 ]は、EPA が監督するさまざまな規制プログラムの下で、農薬を含む化学物質の安全性または有効性を評価するために実施される非臨床試験所研究に対する GLP 基準のより広範な適用をカバーしています。[ 38 ]この規制は、農薬以外のさまざまな目的で実施される非臨床試験所研究に適用され、化学物質、医薬品、食品添加物、および EPA が規制するその他の物質に関連する研究を含みます。このパートはより広い範囲を持ち、より広範囲の物質と規制プログラムに適用されます。農薬以外の化学物質に関連するものを含む、より多様な非臨床研究をカバーしています。これには、工業用化学物質、医薬品、食品添加物、および EPA の規制の対象となるその他の物質の安全性を評価するために実施される研究が含まれる可能性があります。これは EPA 内のさまざまな規制プログラムにわたって運用され、規制上の意思決定で使用される非臨床研究データの品質と信頼性を確保するためのより広範な枠組みを反映しています。[ 16 ]
40 CFR Part 160 と 40 CFR Part 792 はどちらも実験室試験の GLP 基準を扱っていますが、適用範囲、適用性、およびそれらが機能する特定の規制状況において大きく異なります。Part 160 は FIFRA に基づく農薬登録に特化していますが、Part 792 はさまざまな EPA プログラムで規制目的で実施されるより広範な実験室試験に適用できる、より包括的な枠組みです。[ 37 ]
出典: [ 41 ]
GLPの原則は、化学試験におけるデータの品質と正確性を確保し、科学的不正を防止するのに役立ち、欧州連合（EU）によって採用されています。[ 5 ] [ 42 ] [ 43 ] 欧州のGLP規則と指令は、アイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェーを含む欧州経済領域（EEA）加盟国にも適用されます。GLPの原則は、EU/EEAの製品固有の法律によって義務付けられている、さまざまな製品中の物質の実験室での安全性試験を規定しています。[ 44 ] [ 5 ] [ 41 ] [ 45 ]
指令 2004/9/EC [ 46 ]は、EU/EEA 諸国に GLP 検査機関を指定することを義務付けており、域内市場内でのデータの報告と相互承認に関する要件が含まれています。指令の附属書 I には、OECD の GLP コンプライアンス監視手順に関する改訂ガイドと、試験施設検査および研究監査の実施に関する OECD ガイダンスが組み込まれています。これにより、検査室検査および研究監査中にこれらのガイドラインへの準拠が保証されます。この指令は、2004 年 3 月 11 日をもって指令 88/320/EEC に取って代わりました。[ 5 ] [ 41 ] [ 42 ]
指令 2004/10/EC [ 47 ]は、 EU の GLP 指令の 2 番目の中核となるもので、化学物質試験における GLP 原則の適用と実施状況の検証に関する法律と行政規定を調和させるものです。この指令は、附属書 I に GLP 原則を含め、化学製品の安全性試験を実施する試験所が OECD GLP 原則に準拠していることを EU/EEA 諸国に保証することを義務付けています。この指令は、指令 87/18/EEC に取って代わるものです。[ 5 ] [ 41 ] [ 43 ]
医薬品庁長官会議の臨床試験促進グループ（CTFG）は、2017年にヒト用医薬品の臨床試験における優良試験所規範（GLP）要件に関するQ&A文書[ 48 ]を発行しました。 [ 48 ]この文書は、臨床試験申請の一環として実施される非臨床安全性試験に適用されるGLP原則について明確化とガイダンスを提供することを目的としています。[ 49 ]
2024 年 3 月、医薬品規制当局の長による臨床試験調整グループ (CTCG) [ 50 ]は、EU 臨床試験規則 (規則 (EU) No 536/2014) [ 51 ] [ 52 ]で規制される臨床試験申請の優良試験所基準 (GLP) の原則に関する新しい勧告文書を発表しました。この文書は、適用可能な規制要件を明確にし、臨床試験申請における GLP ステータスに関する必要な情報のレベルについて透明性を確保するために、欧州医薬品庁 (EMA)および欧州委員会 (EC)の関連グループと協力して作成されました。 [ 52 ] [ 53 ]これにより、研究者とスポンサーは、何が期待されているか、申請をサポートするために必要な情報をどのように含めるかを理解するのに役立てることができます。[ 53 ]
GLPは、各国間での試験データの共有を支援しており、これにより重複試験の回避、動物福祉の向上、企業や政府のコスト削減につながります。共通のGLP基準を持つことで、情報の共有が容易になり、貿易障壁の防止にもつながり、人間の健康と環境の保護にも役立ちます。EUは、イスラエル、日本、スイスとGLPの相互承認協定を締結しています。[ 41 ]
出典：[ 4 ]
米国の新しい GLP ルールは、OECD が作成した新しい毒性試験方法 (試験ガイドライン、TG と呼ばれる) に採用されました。OECD の優良試験所規範 (GLP) の原則[ 54 ]は、実験室環境または温室や野外実験などの環境環境における非臨床環境での化学物質または化学製品の試験を対象としています。これらの原則は、ヒトを対象とする研究を除外しています。OECD 加盟国の場所または規制規則によっては、OECD の GLP の原則は、医療機器などの他の規制品目の非臨床安全性試験にも適用される場合があります。[ 4 ]
OECD加盟国でGLP（優良試験所基準）に基づいて実施された研究の例としては、以下のようなものがある。
製品の販売承認を得るには、安全性試験データを規制当局に提出する必要があります。審査プロセスでは、提出されたデータがGLP基準に準拠していることを確認するために検証が行われます。さらに、試験が実施された試験施設のGLP遵守状況は、各国のGLP遵守状況監視プログラムからの検査情報を参照して評価されます。
OECD加盟国のうち、非臨床の健康・環境安全試験がOECD優良試験所規範（GLP）原則に準拠している国は、管轄区域内の試験施設のGLP遵守状況を監督する国家GLP遵守監視プログラム（CMP）を設置しています。これらのCMPは、試験施設の検査およびGLP試験の監査を通じてGLP遵守状況を検証します。CMPによる定期検査を受け、GLP原則に従って運営されていると認められた試験施設は、GLP準拠施設として認定されます。
OECD加盟国では、GLP準拠の認定を希望する試験施設は、各国のCMP（医薬品製造管理委員会）に申請することができます。CMPはその後、検査を実施し、試験施設がOECDのGLP原則を遵守しているかどうかを評価します。その他の国では、CMPはGLP基準に従って試験を実施していると主張するあらゆる試験施設を検査する権限を有しています。
出典: [ 55 ] [ 56 ]
化学工業は、工業用化学品、医薬品、農薬、殺生物剤、食品および飼料添加物、化粧品などを含み、世界最大の産業部門の 1 つに数えられます。[ 56 ]化学品規制に対する各国のアプローチを調和させること (OECD の主要な使命) は、いくつかの利点をもたらします。それは、産業界の要件を合理化し、政府に協力のための共通の枠組みを提供し、貿易障壁を削減します。[ 4 ]同時に、OECD は、1) 相互データ承認 (MAD) 指令[ 55 ]システム、および 2) OECD 化学品試験ガイドライン[ 57 ]と OECD 優良試験所規範 (GLP) 原則[ 1 ]を採択しました。これらは、世界中の規制当局に要求され、MAD 指令が適用されます。これら 2 つの同時的な行為は、この世界的な調和を達成する上で重要な役割を果たしました。
MADシステムは、矛盾または重複する国内規制を回避し、各国当局間の協力を促進し、貿易障壁を撤廃することを目的としています。このシステムの下では、OECD加盟国および完全加盟国は、ある国でOECD試験ガイドラインおよび優良試験所規範に従って実施された安全性試験は、評価目的で他の国でも受け入れられるべきであるという合意をしています。これは「一度試験すれば、どこでも評価に受け入れられる」という原則として知られています。このアプローチにより、化学業界は複数の国で販売される製品の重複試験にかかる費用を節約できます。重要なことに、受け入れ政府はTGが実施した研究を受け入れなければなりませんが、他のデータ（例えば、方法論は非常に多様ですが、業界のTG研究よりもはるかに低い用量で毒性を試験し、しばしば発見する公的資金を受けた学者の毒性に関する知見）に依拠する裁量権を保持しています。または、受け入れ国は受け入れた研究の結果を独自の基準に従って解釈することができます。[ 4 ] [ 56 ]
OECD理事会決定C(97)186/Final [ 58 ]によると、OECD試験ガイドラインおよびGLP原則に従ってOECD加盟国で生成された化学物質試験データは、オーストラリア、カナダ、韓国、米国などの他のOECD加盟国によって承認されます。この承認は、OECD理事会決定C(97)114/Finalに基づくデータの相互承認(MAD)に完全に準拠している一部の非OECD国にも及び、ブラジル、インド、マレーシア、シンガポール、南アフリカ、および工業用化学物質、農薬、殺生物剤のみのアルゼンチンが含まれます。[ 41 ]
2004年6月、米国FDAはFDAとEPAの優良試験所規範（GLP）規制とOECDのGLP原則を比較した表[ 59 ]を公表し、これらの規制機関におけるGLP基準の主な相違点と類似点を理解するのに役立てた[ 60 ] 。
なお、多くの国とは異なり、米国環境保護庁（EPA）は、OECD試験ガイドラインの使用を義務付けており、その名称を「EPA試験方法」としている。